遺伝性自己免疫疾患の原因遺伝子AIREの機能解析

• 研究課題/領域番号: 19390274
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 疾患酵素学観究センター, 教授 (60221595)
• 研究分担者: 堀家 慎一 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 助教 (40448311) ; 堀家 牧子 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, COE研究員 (20304222)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2008年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2007年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 胸腺 / AIRE / 自己寛容 / MHC / ノックインマウス

研究概要

種々の自己免疫疾患は胸腺における自己寛容成立機構の破綻によって起こると考えられる。自己寛容成立機構における胸腺上皮細胞の役割を胸腺五皮細胞に特異的に発現する転写調節因子AIREの遺伝子改変マウスを用いて解析した。すなわち、AIRE欠損マウス(AIRE-KO)に加え新たにAIRF, 遺伝子の発現制御下に蛍光分子マーカーGFPを発現するATRE/GFPノックインマウス(AIRE/GFP-KI)を作製し、胸腺上皮細胞の分化プログラムにおけるAIREの役割を解析した。その結果、AIREは胸腺上皮細胞が最終分化段階に成熟するために必要な分化因子として作用していることが明らかになった。すなわち、AIRSは多様な自己抗原が発現できる最終分化段階にまで胸腺上皮細胞を分化させるために必要であり、それによって自己寛容の成立に必要となる胸腺微小環境形成に寄与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted deletion of the murine corneodesmosin gene delineates its essential role in skin and hair physiology (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Zhou, Y., Matsuo, S., Nakanishi, H., Hirose, K., Oura, H., Arase, S., Ishida-Yamamoto, A., Bando, Y., Izumi, K., Kiyonari, H., Oshima, N., Nakayama, R., Matsushima, A., Hirota, F., Mouri, Y., Kuroda, N., Sano, S., and Chaplin, D.D.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 ページ: 6720-6724
• [雑誌論文] The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka, Y., Nitta, T., Ohigashi, I., Yana, K., Ishimaru, N., Hayashi, Y., Matsumoto, M., Matsuo, K., Penninger, J.M., Takayanagi, H., Yokota, Y., Yamada, H., Yoshikai, Y., Inoue, J-I., Akiyama, T., and Takahama, Y.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 438-450
• [雑誌論文] The tumor necrosis factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance (2008)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, T., Shimo, Y., Yanai, H., Qin, J., Ohshima, D., Maruyama, Y., Asaumi, Y., Kitazawa, J., Takayanagi, H., Penninger, J.M., Matsumoto, M., Nitta, T., Takahama, Y., and Inoue, J-I.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 423-437
• [雑誌論文] Aire controls the differentiation program of thymic epithelial cells in the medulla for the establishment of self-tolerance (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano, M., Kuroda, N., Han, H., Horike, M., Nishikawa, Y., Kiyonari, H., Maemura, K., Yanagawa, Y., Obata, K., Takahashi, S., Ikawa, T., Satoh, R., Kawamoto, H., Mouri, Y., and Matsumoto, M.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 205 ページ: 2827-2838
  • NAID: 40016843480
• [雑誌論文] Aire controls the differentiation program of thymic epithelial cells in the medulla for the establishment of self-tolerance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano, M., et al.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 205 ページ: 2827-2838
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor necrosis factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, T., et al.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 423-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka, Y., et al.
  • 雑誌名: Immunity 29 ページ: 438-450
  • 査読あり
• [雑誌論文] utoimmune regulator functions in autoimmunity control (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M.
  • 雑誌名: Expert Rev. Clin. Immunol. 3 ページ: 891-900
• [雑誌論文] Transcriptional regulation in thymic epithelial cells for the establishment of self tolerance (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M.
  • 雑誌名: Arch. Immunol.Ther. Exp. 55 ページ: 27-34
• [雑誌論文] N. Medullary thymic epithelial cells expressing Aire represent a unique lineage derived from cells expressing claudin (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki, Y., Fujita, H., Kobayashi, T., Choi, Y., Scott, H.S., Matsumoto, M., and Minato,
  • 雑誌名: Nature Immunol 8 ページ: 304-311
• [雑誌論文] Medullary Thymic epithelial cells expressing Aire represent a unique lineage derived from claudin-expressing cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki Y., et. al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 8 ページ: 304-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation in thymic epithelial cells for the establishment of self tolerance (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 雑誌名: Arch.Immunol.Ther.Exp 55 ページ: 27-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune regulator functions in sutoimmunity control (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 雑誌名: Expert Rev.Clin.Immunol 3 ページ: 891-900
  • 査読あり
• [学会発表] Aire controls the differentiation program of thymic epithelial cells in the medulla for the establishment of self-tolerance (2008)
  • 著者名/発表者名: CD Masashi, Y., Mouri, Y., Nishikawa, Y., Ikawa, T., Satoh, R., Kawamoto, H., and Matsumoto M.
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都(学術集会記録第38巻, p235, 2008.)
  • 年月日: 2008-12-03
• [学会発表] M. Aire-dependent organization of thymic microenvironment (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都(日本免疫学会総会・学術集会記録第38巻, p8, 2008.)
  • 年月日: 2008-12-02
• [学会発表] Aire controls the differentiation program of medullary thymic epithelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano, M., Nishikawa, Y., Ikawa, T., Satoh, R., Kawamoto, H., Mouri, Y.and Matsumoto, M.
  • 学会等名: ThymUS San Juan, Puerto Rico
  • 発表場所: Abstract(p43)
  • 年月日: 2008-11-10
• [学会発表] Aire controls the differentiation program of medullary thymic epithelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano, M., et al.
  • 学会等名: ThymUS
  • 発表場所: Puerto Rico
  • 年月日: 2008-11-10
• [学会発表] D.D. Targeted deletion of the murine corneodesrnosin gene delineates its essential role in skin and hair physiology (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Sano, S., Ishida-Yamamoto, A., Zhou, Y., Matsuo, S., Nakanishi, H., Hirose, K., Oura, H., Arase, S., and Chaplin
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2008
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] Target-organ specificity of autoimmunity defined by Aire (2007)
  • 著者名/発表者名: Niki, S., Mouri, Y., and Matsumoto, M.
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 品川
  • 年月日: 2007-11-22
• [学会発表] Aire-dependent organization of thymic microenvironment for the establishment of self-tolerance (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M.
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 品川
  • 年月日: 2007-11-21
• [学会発表] Transcriptional regulation in the thymus for the establishment of self-tolerance 13<th> International Congress of Immunology Rio de Janeiro (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M.
  • 発表場所: Brazil
  • 年月日: 2007-08-21
• [学会発表] Transcriptional regulation in the thymus for the establishment of self-tolerance (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 学会等名: 13^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Rio de Janeiro
  • 年月日: 2007-08-21
• [学会発表] Thymic stromal factors that regulate establishment and maintenance of self-tolerance RCAI-JSI international Symposium on Immunology 2007 Development and Maintenance of Immune System Pacifico Yokohama (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M.
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-07-26
• [学会発表] Thymic organogenesis controlled by NF-KB activating factors FOCiS 2007 San Diego (2007)
  • 著者名/発表者名: Yano, M., Mouri, Y. and Matsumoto, M.
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2007-06-09
• [学会発表] Aire in thymic stroma controls early thymopoiesis The Rolduc Workshop on Thymocyte and T cell Biology Kerkrade (2007)
  • 著者名/発表者名: Mouri, Y. and Matsumoto, M.
  • 発表場所: Netherlands
  • 年月日: 2007-05-20