NOGマウスを用いた遺伝子挿入変異による白血病発症の予知と遺伝子治療安全性の確保

• 研究課題/領域番号: 19390280
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 土屋 滋 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30124605)
• 研究分担者: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (60291267) ; 新妻 秀剛 東北大学, 病院, 助教 (30392252) ; 久間木 悟 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (20311566) ; 笹原 洋二 東北大学, 病院, 助教 (60372314)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2009年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2008年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2007年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: NOGマウス / 遺伝子治療 / レトロウイルスベクター / LMO2 / MLL / AF10 / 白血病 / k-ras / セカンドヒット / レトロウィルスベクター / 挿入変異 / 先天性免疫不全症 / 動物モデル

研究概要

我々は、超免疫不全マウス(NOGマウス)におけるヒト造血再構築系(ヒト化マウス)が、遺伝子治療の白血病予知や安全性確保のための前臨床モデルとなり得るかを考察した。LMO2などの癌遺伝子を導入されたヒト造血幹細胞は、NOGマウス内にて一過的にリンパ球分化異常や増殖優位性などを示すも、白血病発症には至らなかった。この結果から、遺伝子治療における有害事象(白血病発症)がヒト化マウス内にて確実に観察できるモデル系確立のためには、セカンドヒットとなるような第2の癌遺伝子導入が必要であると思われた。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular and clinical analysis of RAF1 in Noonan syndrome and related disorders : dephosphorylation of serine 259 as the essential mechanism for mutant activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cave H, Verloes A, Okamoto N, Kawame H, Fujiwara I, Takada F, Ohata T, Sakazume S, Ando T, Nakagawa N, Lapunzina P, Meneses AG, Gillessen-Kaesbach G, Wieczorek D, Kurosawa K, Mizuno S, Ohashi H, David A, Philip N, Guliyeva A, Narumi Y, Kure S, Tsuchiva S, Matsubara Y.
  • 雑誌名: Hum Mutat. 31(3) ページ: 284-94
• [雑誌論文] Molecular and clinical analysis of RAF1 in Noonan syndrome and related disorders : dephosphorylation of serine 259 as the essential mechanism for mutant activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, 他26名(26番目)
  • 雑誌名: Hum Mutat. 31 ページ: 284-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Refractory chronic immune thrombocytopenic purpura in a child with acute lymphoblastic leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Horino S, Rikiishi T, Niizuma H, Abe H, Watanabe Y, Onuma M, Hoshi Y, Sasaharn Y, Yoshinari M, Kazama T, Hayashi Y, Kumaki S, Tsuchiva S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 90(4) ページ: 483-5
  • NAID: 10026109509
• [雑誌論文] Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabinc improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia : the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, Tabuchi K, Kigasawa H, Tsuchida M, Yabe H, Nakayama H, Kudo K, Kobayashi R, Hamamoto K, Imaizumi M, Morimoto A, Tsuchiva S, Hanada R.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 27(24) ページ: 4007-13
• [雑誌論文] The analysis of the functions of human B and T cells in humanized NOD/shi-scid/gammac(null) (NOG) mice (hu-HSC NOG mice) (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Takahashi T, Okajima A, Shiokawa M, Ishii N, Katano I, Ito R, Ito M, Minegishi M, Minegishi N, Tsuchiva S, Sugamura K.
  • 雑誌名: Int Imunol. 21(7) ページ: 843-58
• [雑誌論文] Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiva S, Agematsu K, Yamada M, Kawamura N, Ariga T, Tsuge I, Karasuyama H.
  • 雑誌名: J Exp Med. 206(6) ページ: 1291-301
• [雑誌論文] Refractory chronic immune thrombocytopenic purpura in a child with acute lymphoblastic leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Horino S, 他12名(13番目)
  • 雑誌名: Int J Hematol 90 ページ: 483-485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Watanabe Y, Takahashi T, Okajima A, Shiokawa M, Ishii N, Katano I, Ito R, Ito M, Minegishi M, Minegishi N, Tsuchiya S, Sugamura K. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, 他11名(11番目)
  • 雑誌名: Int Immunol. 21 ページ: 843-858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quality evaluation of umbilical cord blood progenitor cells cryopre served with a small-scale automated liquid nitrogen system (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura J, et.al.
  • 雑誌名: Cryobiology 57 ページ: 178-181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor is overexpressed in muscles of human muscular dystrophy (2008)
  • 著者名/発表者名: Sun G
  • 雑誌名: J Neurol Science 267 ページ: 48-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Nature 448(7147) ページ: 1058-62
• [雑誌論文] Cell-cycle-dependent oscillation of GATA2 expression in hematopoietic cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Koga, et. al.
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 4200-4208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, et. al.
  • 雑誌名: Nature 448 ページ: 1058-1062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutaion and haplotype analyses of the MUT gene in Japanese patients With methylmalonic acidemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, et. al.
  • 雑誌名: J hum genet 52 ページ: 48-55
  • 査読あり
• [学会発表] ABCA3遺伝子の変異を認めた特発性間質性肺炎兄弟例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川野研悟, 他6名(7番目)
  • 学会等名: 代112回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2010-04-17
• [学会発表] 派生染色体不均衡転座der(1;7)(q10;p10)を持つ6歳MDS女児に且齊帯血移植した1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 星能元, 笹原洋二, 力石健, 斉藤由佳, 新妻秀剛, 小沼正栄, 久間木悟, 土屋滋
  • 学会等名: 第112回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂・奈良商工会議所・奈良中小企業会館
• [学会発表] Functional analysis of constitutively active forms of WASP (2009)
  • 著者名/発表者名: Chung Yeng Looi, Yoji Sasahara, Yuko Watanabe, Satoru Kumaki, Shigeru Tsuchiva
  • 学会等名: 第112回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂・奈良商工会議所・奈良中小企業会館
• [学会発表] ABCA3遺伝子の変異を認めた特発性間質性肺炎の兄弟例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川野研悟, 北沢博, 新妻秀剛, 斉藤由佳, 坂本修, 笹原洋二, 土屋滋
  • 学会等名: 第112回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂・奈良商工会議所・奈良中小企業会館
• [学会発表] 先天性胆道閉鎖症に対する生体肝移植後にEBウイルス関連リンパ増殖性疾患を発症した2例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 新妻秀剛, 土屋滋, 他8名
  • 学会等名: 第51回日本小児血液学会
  • 発表場所: 東京ベイホテル東急
• [学会発表] 骨髄非破壊的前処置による骨髄移植を施行したIPEX症候群の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀野智史, 土屋滋, 他15名
  • 学会等名: 第51回日本小児血液学会
  • 発表場所: 東京ベイホテル東急
• [学会発表] ダブルフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡辺庸平, 鈴木信, 力石健, 笹原洋二, 土屋滋
  • 学会等名: 第51回日本小児血液学会
  • 発表場所: 東京ベイホテル東急
• [学会発表] 骨髄移植を行った慢性活動性EBV感染症の4例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡辺祐子, 土屋滋, 他19名
  • 学会等名: 第51回日本小児血液学会
  • 発表場所: 東京ベイホテル東急
• [学会発表] 初発時に両側腎に病変を認めたウィルムス腫瘍の4例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 風間理郎, 土屋滋, 他11名
  • 学会等名: 第25回日本小児がん学会
  • 発表場所: 東京ベイホテル東急
• [学会発表] 宮城県合情司輸血療法委員会の設立と活動状況について (2008)
  • 著者名/発表者名: 浦野情真一, 遠藤一弥, 氏家和明, 伊藤俊広, 中村知子, 大森智子, 山田朱実, 伊藤孝, 峯岸正好, 土屋滋
  • 学会等名: 第56回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 採取後48時間以内保管された臍帯血の解凍後の品質評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤経夫, 土屋滋
  • 学会等名: 第56回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] RISTによる臍帯血移植を施行したX連鎖重症複合免疫不全症の1例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木力生, 笹原洋二, 渡辺祐子, 堀野智史, 久間木悟, 土屋滋
  • 学会等名: 第111回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 宮城県における造血幹細胞移植後患者の内分泌学的晩期障害 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅野潤子, 吉成みやこ, 笹原洋二, 佐藤篤, 藤原幾磨, 小川英伸, 峯岸正好, 今泉益栄, 久間木悟, 土屋滋
  • 学会等名: 第111回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 慢性活動性EBV感染症の4例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡辺祐子, 阿部弘, 新妻秀剛, 星能元, 力石健 笹原洋二, 坂本修, 吉成みやこ, 久間木悟, 土屋滋
  • 学会等名: 第111回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 同種骨髄移植後特異な臨床経過をたどった重症複合免疫不全症の3例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久間木悟, 峯岸正好, 笹原洋二, 熊谷直憲, 根東義明, 谷内江昭宏, 土屋滋
  • 学会等名: 第50回日本小児血液学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] WASP異常症の多様性とその分子病態の解明に向けて (2008)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二, 渡辺祐子, Chen Looi Yeng, 佐藤美季, 箱崎郁子, 久間木悟, 土屋滋
  • 学会等名: 第50回日本小児血液学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] 骨髄非破壊的前処置を用いた同胞間造血幹細胞移植を行った高IgM症候群の一例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 斉藤由佳, 笹原洋二, 新妻秀剛, 川野研悟, 堀野智史, 星能元, 峯岸正好, 久間木悟, 土屋滋
  • 学会等名: 第50回日本小児血液学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] 原発巣と転移巣で異なる性質を持つと考えられた神経芽腫の2例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川野研悟, 堀野智史, 新妻秀剛, 齊藤由佳, 力石健, 笹原洋二, 久間木悟, 峯岸正好, 土屋滋
  • 学会等名: 第24回日本小児がん学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] 22q11.2領域の Germline deletion をベースに発症した乳児悪性ラブドイド腫瘍 (2008)
  • 著者名/発表者名: 新妻秀剛, 力石健, 笹原洋二, 岸本光司, 大平美紀, 中川原章, 久間木悟, 土屋滋
  • 学会等名: 第24回日本小児がん学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] 免疫不全症に合併した悪性リンパ腫2例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青木由貴, 遠藤明史, 満生紀子, 小野敏明, 磯田健志, 冨澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀, 笹原洋二, 久間木悟, 土屋滋, 大石力
  • 学会等名: 第50回日本小児血液学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] 小児造血幹細胞移植登録事業における移植成績の解析2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田渕健, 気賀沢寿人, 吉見礼美, 足立壮一, 磯山恵一, 井上雅美, 加藤剛二, 河野嘉文, 菊池陽, 小林良二, 土屋滋, 堀越泰雄, 矢部普正, 渡辺新, 加藤俊一
  • 学会等名: 第50回日本小児血液学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] WIP is a chaperone fro Wiskott-Aldrich syndrome protein (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasahara y, Ramesh N, Tsuchiya S, Geha R.
  • 学会等名: 50th annual meeting, American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco/California
• [学会発表] Facilitating the human B cell development in humanized-NOG mice (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡邊庸平、高橋武司、石井直人、土屋滋、菅村和夫
  • 学会等名: 2008日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Spontaneous reversionを伴う白血球接着不全症I型症例の病態解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二, 他
  • 学会等名: 第110回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-04-21
• [図書] 家庭の医学, 子どものがん (2008)
  • 著者名/発表者名: 土屋滋
  • 出版者: 家庭の医学