脳微細環境分子を用いたオリゴデンドロサイトの機能制御と未熟児脳障害治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19390292
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 大平 敦彦 愛知医科大学, 客員教授 (20101074)
• 連携研究者: 中西 圭子 愛知県心身障害者コロニー, 発達障害研究所, 主任研究員 (50280813)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2009年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2008年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2007年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 未熟児 / 脳障害 / 子宮内胎児発育遅延 / 低酸素 / コンドロイチン硫酸 / 増殖因子 / オリゴデンドロサイト / 神経細胞 / 脳室周囲白質損傷 / 低出生体重 / 多動 / 神経幹細胞 / 虚血再灌流 / 学習障害 / ニューロカン / 脳周囲白質損傷(PWMI) / プロテオグリカン / 低酸素虚血

研究概要

未熟児脳障害の克服を最終目標として、その障害モデル実験系として、子宮内胎仔発育遅延ラットを作製した。このラットの新生仔では、脳の代表的な細胞環境分子であるコンドロイチン硫酸の減少、大脳皮質原基で死細胞が増加、及び反射行動の発達遅延が認められた。培養条件下で、神経幹細胞から分化した様々な神経系細胞の混合物を低酸素処理したところ、オリゴデンドロサイトに比べて、神経細胞が多く死滅した。この細胞死は、培養液に増殖因子FGF-2およびEGFを添加することにより抑制された。これらの増殖因子は、大脳皮質原基に見られた細胞死の抑制にも、効果を発揮することが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Chondroitin sulfate, a major niche substance of neural stem cells, and cell transplantation therapy of neurodegeneration combined with niche modification. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Sato, Atsuhiko Oohira
  • 雑誌名: Current Stem Cell Research and Therapy Vol.4,No.3 ページ: 200-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral abnormalities of fetal growth retardation model rats with reduced amounts of brain proteoglycans. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiko Saito, Fumiko Matsui, Kanako Hayashi, Mimi Watanabe, Yuko Ichinohashi, Yoshiaki Sato, Masahiro Hayakawa, Seiji Kojima, Atsuhiko Oohira
  • 雑誌名: Experimental Neurology Vol.219,No.1 ページ: 81-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral abnormalities of fetal growth retardation model rats--- (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiko Saito
  • 雑誌名: Experimental Neurology VOL.219 ページ: 81-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chondroitin sulfate, a major niche substance of neural stem cells,--- (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Sato
  • 雑誌名: Current Stem Cell Research and Therapy VOL.4 ページ: 200-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity-dependent remodeling of chondroitin sulfate proteoglycans--- (2009)
  • 著者名/発表者名: Shoko Morita
  • 雑誌名: Neuroscience VOL.166 ページ: 1068-1082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroglyan C, a brain-specific chondroitin sulfate proteoglycan,--- (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiko Nakanishi
  • 雑誌名: Neurochemical Research (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of chondroitin sulfate proteoglycans in barrel field of mouse and rat somatosensory cortex. (2009)
  • 著者名/発表者名: Michiru Nakamura
  • 雑誌名: Brain Research 1252 ページ: 117-129
  • 査読あり
• [雑誌論文] A highly sulfated chondroitin sulfate preparation, CS-E, prevents excitatory amino acid-induced neuronal cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Sato, Keiko Nakanishi, Yoshihito Tokita, Hiroko Kakizawa, Michiru Ida, Hiroshi Maeda, Fumiko Matsui, Sachiko Aono, Akiko Saito, Yoshiyuki Kuroda, Masahiro Hayakawa, Seiji Kojima, Atsuhiko Oohira
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry Vol.104,No.6 ページ: 1565-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of brain injury in neonatal hypoxic-ischemic rats by intracerebroventricular injection of neural stem/progenitor cells together with chondroitinase ABC. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Sato, Keiko Nakanishi, Masahiro Hayakawa, Hiroko Kakizawa, Akiko Saito, Yoshiyuki Kuroda, Michiru Ida, Yoshihito Tokita, Sachiko Aono, Fumiko Matsui, Seiji Kojima, Atsuhiko Oohira
  • 雑誌名: Reproductive Sciences Vol.15,No.6 ページ: 613-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP signaling through BMPRIA in astrocytes is essential for proper cerebral angiogenesis and formation --- (2008)
  • 著者名/発表者名: Runa Araya
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Neuroscience 38 ページ: 417-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of brain injury in neonatal hypoxic-ischemicrats by intracerebroventricular injection of neural --- (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Sato
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 15 ページ: 613-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Highly sulfated chondroitin sulfate preparation, CS-E, prevents excitatory amino acid-induced neuronal cell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Sato
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 104 ページ: 1565-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectodomain shedding of neuroglycan C, a brain-specific chondroitin sulfate proteoglycan, by TIMP-2- and TIMP-3-sensitive proteolysis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takuya Shuo, Sachiko Aono, Keiko Nakanishi, Yoshihito Tokita, Yoshiyuki Kuroda, Michiru Ida, Fumiko Matsui, Hiroko Maruyama, Toshiyuki Kaji, Atsuhiko Oohira
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry Vol.102,No.5 ページ: 1561-1568
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of nipradilol, an NO donor, on hypoxic-sichemic brain injury of neonatal rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Kakizawa
  • 雑誌名: Early Human Development 83 ページ: 535-540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectodomain shedding of neuroglycan C, a brain-specific chondroitin sulfate proteoglycan, by TIMP-2-and TIMP-3-specfic proteolysis (2007)
  • 著者名/発表者名: Takuya Shuo
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 102 ページ: 1561-1568
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroglycan C, a brain-specific chondroitin sulfate proteoglycan, interacts with pleiotrophin, a heparin-binding growth factor.
  • 著者名/発表者名: Keiko Nakanishi, Yoshihito Tokita, Sachiko Aono, Michiru Ida, Fumiko Matsui, Yoichiro Higashi, Atsuhiko Oohira
  • 雑誌名: Neurochemical Research (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Search for the binding protein of neuroglycan C, a brain-specific--- (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiko Nakanishi
  • 学会等名: 第36回国際生理学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2009-07-29
• [学会発表] Search for the binding protein of neuroglycan C, a brain-specific chondroitin sulfate proteoglycan. (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiko Nakanishi, et al.
  • 学会等名: 36^<th> International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-28
• [学会発表] 中枢神経組織の損傷修復と細胞環境分子コンドロイチン硫酸 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大平敦彦
  • 学会等名: 新生児慢性肺疾患研究会学術集会, (特別講演)
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-11-15
• [学会発表] 神経幹細胞を用いた新生児低酸素性虚血性脳症治療の可能性(シンポジウム「脳性麻痺は防止できるか」) (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊田みちる, 他
  • 学会等名: 日本周産期・新生児医学学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-07-14
• [学会発表] 神経幹細胞を用いた新生児低酸素性虚血性脳症治療の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊田 みちる
  • 学会等名: 日本周産期・新生児医学学術集会
  • 発表場所: 横 浜
  • 年月日: 2008-07-14
• [学会発表] 脳に特異的に発現するコンドロイチン硫酸プロテオグリカン、ニューログリカンCのスプライシングバリアントについて (2007)
  • 著者名/発表者名: 青野 幸子
  • 学会等名: Neuro2007(第30回日本神経科学大会等合同大会)
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2007-09-12
• [図書] 脳の損傷修復の鍵となる糖鎖, 第3の生命鎖 : 糖鎖の謎が今、解る(古川鋼一編) (2009)
  • 著者名/発表者名: 大平敦彦
  • 出版者: (株)クバプロ
• [図書] Chondroitin sulfate proteoglycans : a key substance for central nervous system injury repair.In"Experimental Glycoscience"(ed.by N.Taniguchi, et al.) (2008)
  • 著者名/発表者名: Atsuhiko Oohira
  • 出版者: Springer
• [図書] Experimental Glycoscience : Glycobiology (2008)
  • 著者名/発表者名: Atsuhiko Oohira
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Multiple species and functions of proteoglycans in the central nervous system.In "Comprehensive Glycoscience : From Chemistry to System Biology"(ed.by J.P.Kamerling.) (2007)
  • 著者名/発表者名: Atsuhiko Oohira
  • 出版者: Elsevier
• [図書] Comprehensive Glycoscience: From Chemistry to Systems Biology Vol. 4, Cell Glycobiology and Development (2007)
  • 著者名/発表者名: Atsuhiko Oohira
  • 出版者: Elsevier Ltd., Oxford
• [備考] 新生児脳障害に新治療法 : 細胞死防止の効果.中日新聞、2008.5.10.
• [備考] 脳損傷修復 : 高硫酸化CS-Eが興奮性神経細胞死を抑制(疾患に対する糖鎖の生物学的役割に関する最新知見)Medical Tribune, 2008.4.10.
• [産業財産権] 脳損傷改善剤 (2007)
  • 発明者名: 大平敦彦、佐藤義朗、中西圭子、前田浩
  • 権利者名: 愛知県、生化学工業株式会社
  • 出願年月日: 2007-05-21
  • 外国