統合失調症の分子病態解明に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19390301
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• 研究分担者: 伊豫 雅臣 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50191903)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2009年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2008年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2007年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: NMDA受容体 / 統合失調症 / グリシントランスポーター / D型セリン / D型アミノ酸 / D型アミノ酸酸化酵素 / 覚せい剤 / 薬物依存 / グリア細胞 / 動物モデル / 認知機能障害

研究概要

統合失調症の病態仮説として、グルタミン酸受容体のサブタイプであるNMDA受容体を介する神経伝達が低下している可能性が指摘されている。本研究では、統合失調症のモデル動物を用いて、NMDA受容体を活性化す薬剤(NMDA受容体のグリシン部位に結合する細胞外グリシン濃度を調節しているグリシントランスポーターの阻害薬や内在性アゴニストであるD型セリンと分解酵素阻害薬の併用)が新しい治療薬として有効であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Neuropeptide S attenuates neuropathological, neurochemical and behavioral changes induced by the NMDA receptor antagonist MK-801 (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamura, N., Reinscheid, R., Ohgake, S., Iyo, M., Hashimoto, K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 58 ページ: 166-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comments to "The effect of risperidone on D-amino acid oxidase activity as a hypothesis for a novel mechanism of action in the treatment of schizophrenia" (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Psychopharmacology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycine transport inhibitors for the treatment of schizophrenia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K
  • 雑誌名: The Open Medicinal Chemistry Journal (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of D-amino acid oxidase inhibitor on the extracellular D-alanine levels and the efficacy of D-alanine on dizocilpine-induced prepulse inhibition deficits in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Horio, M., Fujita, Y., Ishima, T., Iyo, M., Ferraris, D., Tsukamoto, T., Hashimoto, K.
  • 雑誌名: Open Clin.Chem.J. 2 ページ: 16-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-administration of D-amino acid oxidase inhibitor potentiates the efficacy of D-serine on prepulse inhibition deficits after administration of dizocilpine (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Fujita, Y., Horio, M., Kunitachi, S., Iyo, M., Ferraris, D., Tsukamoto, T.
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 65 ページ: 1103-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of donepezil : role of sigma-1 receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: Kunitachi, S., Fujita, Y., Ishima, T., Kohno, M., Horio, M., Tanibuchi, Y., Shirayama, Y., Iyo, M., Hashimoto, K.
  • 雑誌名: Brain Res. 1279 ページ: 189-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-administration of D-amino acid oxidase inhibitor potentiates the efficacy of D-serine on prepulse inhibition deficits after administration of dizocilpine. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, et al.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 65 ページ: 1103-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-administration of D-amino acid oxidase inhibitor potentiates the efficacy of D-serine on prepulse inhibition deficits after administration of dizocilpine. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K et al.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of the novel selective α7 nicotinic receptor agonist SSR180711 (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Ishima, T., Fujita, Y., Matsuo, M., Kobashi, T., Takahagi, M., Tsukada, H., Iyo, M.
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 63 ページ: 92-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] D-serine and a glycine transporter inhibitor improve MK-801-induced cognitive deficits in a novel object recognition test in rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Karasawa, J., Hashimoto, K., Chaki, S.
  • 雑誌名: Behav.Brain Res. 186 ページ: 78-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of D-serine levels in brains of mice lacking PICK1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikida, T., Mustafa, A. K., Maeda, K., Fujii, K., Barrow, R. K., Saleh, M., Oby, L., Huganir, R. L., Snyder, S. H., Hashimoto, K., Sawa, A.
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 63 ページ: 997-1000
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of glycine transporter-1 inhibitor NFPS and D-serine (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Fujita, Y., Ishima, T., Chaki, S., Iyo, M.
  • 雑誌名: Eur.Neuropsychopharmacol. 18 ページ: 414-421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of the antipsychotic drug perospirone : role of serotonin 5-HT_<1A> receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, H., Fujita, Y., Ishima, T., Kunitachi, S., Shirayama, Y., Iyo, M., Hashimoto, K.
  • 雑誌名: Eur.Neuropsychopharmacol. 18 ページ: 448-454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycine and D-serine, but not D-cycloserine, attenuate prepulse inhibition deficits induced by NMDA receptor antagonist MK-801 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanahara, N., Shimizu, E., Ohgake, S., Fujita, Y., Kohno, M., Hashimoto, T., Matsuzawa, D., Shirayama, Y., Hashimoto, K., Iyo, M.
  • 雑誌名: Psychopharmacology 198 ページ: 363-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food addictives and hyperactive behaviors in children (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K.
  • 雑誌名: Clin.Psychopharmacol.Neurosci. 6 ページ: 79-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMDA-and β-amyloid_<1-42>-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knockout mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 28 ページ: 14486-14491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of D-amino acid oxidase inhibitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ferraris D. et al.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 51(12) ページ: 3357-3359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of glycine transporter-1 inhibitor NFPS and D-serine. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K et al.
  • 雑誌名: European Neuropsychopharmacology 18(6) ページ: 414-421
  • 査読あり
• [雑誌論文] D-serine and a glycine transporter inhibitor improve MK-801-induced cognitive deficits in a novel object recognition test in rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Karasawa J., et. al.
  • 雑誌名: Bchavioral Brain Research 186 ページ: 95-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of glycine transporter-1 inhibitor NFPS and D-serine (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K., et. al.
  • 雑誌名: European Neuropsychopharmacology
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative correlation between brain glutathione levels and negative symptoms in schizophrenia;a 3T H-MRS study (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa D., et. al.
  • 雑誌名: PLos ONE 4(3)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycine transporter-1 inhibitors as novel therapeutic drugs for schizophrenia (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K.
  • 雑誌名: CNS Agents Med.Chem. 7 ページ: 177-182
  • 査読あり
• [学会発表] Reduction of D-serine in neonatal mouse brain caused schizophrenia-like behavioral abnormalities in adulthood ; a novel animal model of schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, H., Iyo, M., Hashimoto K.
  • 学会等名: World Psychiatric Association-International Congress
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] プレパルスインヒビションのQTL解析による責任遺伝子の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Toyota, T., Owada, Y., Hayashi, T., Iwayama, Y., Matsumata, M., Ishitsuka, Y., Maekawa, M., Ohnishi, T., Yamada, K., Hashimoto, K., Osumi, N., Yoshikawa, T.
  • 学会等名: 第18回日本臨床精神神経薬理学会・第38回日本神経精神薬理学会合同学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-10-02
• [学会発表] 脳内D-セリンの機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 趙英らん, 宮一志, 橋本謙二, 森寿
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] フェインサイクリジン投与による認知機能障害に及ぼす非定型抗精神病薬ペロスピロンの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 萩原裕子, 藤田有子, 石間環, 伊豫雅臣, 橋本謙二
  • 学会等名: 第13回日本行動薬理研究会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] MK-801によるプレパルス抑制障害に対するNMDA受容体グリシンサイトアゴニストの改善作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 金原信久, 清水栄司, 大掛真太郎, 藤田有子, 橋本謙二, 伊豫雅臣
  • 学会等名: 第13回日本行動薬理研究会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] Phencyclidine-induced cognitive deficits are ameliorated by subsequent subchronic administration of donepezil : role of sigma-1 receptors (2008)
  • 著者名/発表者名: Kunitachi, S., Fujita, Y., Ishima, T., Kohno, M., Hagiwara, H., Shirayama, Y., Iyo, M., Hashimoto, K.
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Co-administration of D-amino acid oxidase inhibitor potentiates the efficacy of D-serine on dizocilpine-induced cognitive deficits (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Ishima, T., Horio, M., Matsuzawa, D., Iyo, M., Ferraris, D., Tsukamoto, T., Hashimoto, K.
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] [^<11>C]CHIBA-1001 as a novel PET ligand for α7 nicotinic receptors in the brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Nishiyama, S., Ohba, H., Matsuo, M., Kobashi, T., Takahagi, M., Iyo, M., Kitashoji, T., Tsukada, H.
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] フェインサイクリジン投与による認知機能障害に及ぼすグリシントランスポーター1阻害薬NFPSの効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤田 有子, ら
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会合同学会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2007-07-12
• [学会発表] Synthesis of D-amino acid oxidase inhibitors and their effect on the plasma and brain levels of D-serine (2007)
  • 著者名/発表者名: Duvall, B., Ferraris, D., Ko, Y. S., Thomas, A., Rojas, C., Tsukamoto, T., Hashimoto, K.
  • 学会等名: 234^<th> ACS National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Boston, MA, USA
• [学会発表] フェインサイクリジン投与による認知機能障害に及ぼす非定型抗精神病薬ペロスピロンの効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 萩原裕子, 藤田有子, 石間環, 伊豫雅臣, 橋本謙二
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] フェインサイクリジン投与による認知機能障害に及ぼすα7ニコチン受容体アゴニストSSR 180711の効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 石間環, 藤田有子, 松尾昌昭, 小橋達弘, 高萩誠, 塚田秀夫, 伊豫雅臣, 橋本謙二
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] フェインサイクリジン投与による認知機能障害に及ぼすグリシントランスポーター1阻害薬NFPSの効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤田有子, 石間環, 茶木茂之, 伊豫雅臣, 橋本謙二
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] Glycine improves MK-801 induced prepulse inhibition deficits in a way similar to D-serine (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanahara, N., Shimizu, E., Ohgake, S., Hashimoto, K., Fujita, Y., Hashimoto, T., Shirayama, Y., Iyo, M.
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会・第37回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] セリンラセマーゼノックアウトを用いた脳内D-セリンの機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 趙英らん, 高田義美, 橋本謙二, 崎村健司, 森寿
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会・第50回日本神経化学大会・第17回日本神経回路学会大会 合同学会
• [学会発表] Phencyclidine-induced cognitive deficits are ameliorated by subsequent subchronic administration of the selective α7 nicotinic receptor agonist SSR180711 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Ishima, T., Fujita, Y., Matsuo, M., Kobashi, T., Takahagi, M., Tsukada, H., Iyo, M.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
• [学会発表] Phencyclidine-induced cognitive deficits are ameliorated by subsequent subchronic administration of glycine transporter-1 inhibitor and D-serine (2006)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Fujita, Y., Ishima, T., Chaki, S., Iyo, M.
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [学会発表] Genetic architecture that defines prepulse inhibition in mice and relevance of candidate genes to schizophrenia (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Toyota, T., Owada, Y., Hashimoto, K., Ishitsuka, Y., Ohba, H., Iwayama, Y., Itokawa, M., Nakata, A., Hayashi, T., Maekawa, M., Ohnishi, T., Yamada, K., Kondo, H., Osumi, N., Yoshikawa, T.
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [図書] D-Serine and Schizophrenia.(In : Diamino Amino Acids, ed. Schafer HA, and Wohlbier LM) (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K.
  • 出版者: Nova Publishers(in press)
• [図書] Glycine transporter inhibitors as therapeutic agents for schizophrenia(In : Frontiers in CNS Drug Discovery (Volume 1), ed. Choudhary, M. I. and Rahman A.) (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K.
  • 出版者: Bentham Science Publishers(in press)
• [図書] Food coloring, sodium benzoate preservative and D-serine : Implication for behavior(In : The Handbook of Behavior, Diet and Nutrition, ed. Preedy, V. R.) (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K.
  • 出版者: Springer Publishers(in press)
• [図書] The Handbook of Behavior, Diet and Nutrition (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K.
  • 出版者: Food coloring, sodium benzoate preservative and D-serine : implication for behavior(In press)
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/shakai/index2f.htm