遺伝性認知症関連蛋白群とユビチキンシステムの関与による神経変性メカニズム

• 研究課題/領域番号: 19390305
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究分担者: 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• 研究協力者: ゴラム サディック 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 ; 柳 健太郎 大阪大学, 医学系研究科, 大学院生 ; 加藤 希世子 大阪大学, 医学系研究科, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2008年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2007年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
• キーワード: 前頭側頭型認知症 / 神経変性 / タウ蛋白 / ユビキチン / プロテオソーム / 蛋白分解

研究概要

タウ蛋白分解機構にユビキチンシステムがどのように関与しているかに関して検討をおこなうため、培養細胞にプロテアーゼに対する各阻害剤を添加してタウ蛋白の分解過程の検討をおこなったところ、ピューロマイシンのみに分解抑制効果が認められた。さらに、FTDP-17にて報告されたV337MとR406W変異タウに関して検討をおこなったところ、分解の遅延が認められた。ピューロマイシン感受性ペプチダーゼと強制発現タウはどちらも細胞質内に局在し、変異タウ蛋白はリン酸化が亢進していたことより、変異タウの分解遅延はリン酸化亢進にともなうプロテアーゼ抵抗性によることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of puromycine-sensitive aminopeptidase in proteolysis of tau protein in cultured cells, and attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagi K, Tanaka T, Kato K, Sadik G, Morihara T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psycogeriatrics (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interaction and aggregation of 3-repeat and 4-repeat tau isoforms with 14-3-3zeta protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 383(1) ページ: 37-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : Implications for the mechanism of tau aggregation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Morihara T, Takeda M
  • 雑誌名: J Neurochem 108 ページ: 33-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : implications for the mechanism of tau aggregation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yamamori H, Nessa BN, Morihara T, Takeda M.
  • 雑誌名: J Neurochem 108 ページ: 33-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's disease alters Abeta metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamagata E, Kudo T, Kimura R, Tanimukai H, Morihara T, Sadik G, Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of puromycin -sensitive aminopeptidase in proteolysis of tau protein in cultured cells, and attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagi K, Tanaka T, Kato K, Sadik G, Morihara T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psycogeriatrics 9(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild Cognitive Impairment (MCI) and Subjective Cognitive Impairment (SCI) (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Morihara T, Okochi M, Sadik G, Tanaka T
  • 雑誌名: Psycogeriatrics 8 ページ: 155-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamin 2 gene is a novel susceptibility gene for late-onset Alzheimer disease in non-APOE-epsilon4 carriers (2008)
  • 著者名/発表者名: Aidaralieva NJ, Kamino K, Kimura R, Yamamoto M, Morihara T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Kida T, Okuda J, Uema T, Yamagata H, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Takeda M.
  • 雑誌名: J Hum Genet 53 ページ: 296-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-marketing surveillance of donepezil hydrochloride in Japanese patients with Alzheimer's disease with behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Kazui H., Tanimukai H., Morihara H., Sadik G., Kudo T., Takeda M.
  • 雑誌名: Psycogeriatrics 8 ページ: 114-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processes of β-amyloid and intracellular cytoplasmic domain generation by presenilin/γ-Secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Fukumori A., Jingwei J., Yanagida K., Nakayama T., Morihara T., Tanaka T., Kudo T., Takeda M.
  • 雑誌名: Neurodegenerative Dis. 5 ページ: 160-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Yanagida K., Ikuta A., Fukumori A., Matsumoto N., Ishizuka-Katsura Y., Nakayama T., Ito N., Jiang J., Nishitomi K., Kamino K., Morihara T., Hashimoto R., Tanaka T., Kudo T., Chiba S., Takeda M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 165-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 13th congress of IPA and recent expansion of researches into psychogeriatric (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Tomioka M., Sadik G, Takeda M.
  • 雑誌名: Psycogeriatrics 8 ページ: 1-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-marketing surveillance of donepezil hydrochloride in Japanese patients with Alzheimer's disease with behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD). (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Kazui H., Tanimukai H., Morihara H., Sadik G., Kudo T., Takeda M.
  • 雑誌名: Psycogeriatrics 8 ページ: 114-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild Cognitive Impairment (MCI)and Subjective Cognitive Impairment (SCI) (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Morihara T, Okochi M, Sadik G, Tanaka T
  • 雑誌名: Psycogeriatrics 8 ページ: 155-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processes of beta-amyloid and intracellular cytoplasmic domain generation bypresenilin/gamma-secretase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami s, Okochi M, Fukumori A, Jiang J, Yanagida K, Nakayama T, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurodegener Dis 5 ページ: 160-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between quality of life of demented patients and professionalknowledge of care workers. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kazui H, Harada K, Eguchi YS, Tokunaga H, Endo H, Takeda M. J
  • 雑誌名: Geriatr Psychiatry Neurol 21 ページ: 72-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Event-related synchronization of alpha activity in early Alzheimer's disease and mild cognitive impairment : an MEG study combining beamformer and groupcomparison. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto R, Ishii R, Canuet L, Ikezawa K, Azechi M, Iwase M, Yoshida T, Kazui H, Yoshimine T, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 443 ページ: 86-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Okochi M, Tagami S, Tanaka T, Kudo T.
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr 19 ページ: 391-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between {beta}-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease (2007)
  • 著者名/発表者名: R, Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 15-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Okochi M, Tagami S, Tanaka T, Kudo T.
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr. 19 ページ: 391-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between{beta}-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 15-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Yanagida K., Ikuta A., Fukumori A., Matsumoto Nishizuka-Katsura Y., Nakayama T., Ito N., Jiang J., Nishitomi K., Kamino K., Morihara T., Hashimoto R., Tanaka T., Kudo T., Chiba S., Takeda M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 165-176
  • 査読あり
• [学会発表] 14-3-3 Protein is a potential candidate inducer for fibrillization of 3-repeat (2008)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: Tau Soociety for Neuroscience the 38^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, U.S.A.
• [学会発表] GSK3抑制によるカスペース阻害因子XIAPの亢進機序について (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤希世子、田中稔久、Golam Sadik, 柳健太郎、武田雅俊
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 群馬県前橋市
• [学会発表] Involvement of tau protein in neurodegeneration (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Sadik G, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: 第51回日本神経化学大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 14-3-3 differentially induces 3-repeat and 4-repeat tau aggregation (2008)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: 第51回日本神経化学大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 14-3-3 Protein Exhibits Strong Affinity for 3-repeat Tau and Increases Its Filament Formation (2008)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: The 11^<th> international conference on Alzheimer disease and related disorders
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
• [学会発表] 14-3-3 Protein Exhibits Strong Affinity for 3-repeat Tau and Increases Its Filament Formation (2008)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: The 11th international conference on Alzheimerdisease and related disorders
  • 発表場所: Chicago USA
• [学会発表] Drastic Impact on Abeta Accumulation in APP Tg Mice By Genetic Background. (2008)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Yokokoji M, Hayashi N, Noshi E, Mori K, Tagami S, Kudo T, Kamino K, Taked M
  • 学会等名: The 11th international conference on Alzheimerdisease and related disorders
  • 発表場所: Chicago USA
• [学会発表] Involvement of tau protein in neurodegeneration (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Sadik G, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: 第51回神経化学大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] 14-3-3 differentially induces 3-repeat and 4-repeat tau aggregation (2008)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: 第51回神経化学大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] Risk Genes for Dementia (2008)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史, 紙野晃人, 数井裕光, 林紀行, 横小路美貴子, 工藤喬, 武田雅俊
  • 学会等名: 第51回神経化学大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウス(APP Tg)のアミロイド病理は背景遺伝子で大きく変わる (2008)
  • 著者名/発表者名: 横小路美貴子, 森原剛史, 林紀行田上真次, 武田雅俊
  • 学会等名: 第51回神経化学大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] GSK3抑制によるカスベース阻害因子XIAPの亢進機序について (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤希世子, 田中稔久, Golam Sadik, 柳健太郎, 武田雅俊
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
• [学会発表] APP TgマウスのAβ蓄積量はマウス背景遺伝子の違いで大きく変わる (2008)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史, 横小路美貴子, 林紀行, 田上真次, 工藤喬, 熨斗英理子, 伊藤尚弘, 西富晃平, 武田雅俊
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
• [学会発表] 14-3-3 Protein Exhibits Strong Affinity for 3-repeat Tau and Increases Its Filament Formation (2008)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
  • 学会等名: Soociety for Neuroscience the 38th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, U. S. A.
• [学会発表] Genetic approaches in Dmentia Study (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kamino K, Morihara T, Sadik G, Kimura R, Kudo T, Takeda M.
  • 学会等名: Japan-Taiwan Dementia Symposium
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2007-10-13
• [学会発表] FTDP-17 mutations of tau affect the interaction between tau and 14-3-3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Takeda M
  • 学会等名: Soociety for Neuroscience the 37^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
• [学会発表] Symposium S34, Prevention, early diagnosis and treatment of dementia (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kazui H, Morihara T, Kamino K, Okochi M, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 学会等名: The 13^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Increased expression of Toll like receptor 3 in Alzheimer disease brain (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nessa BN, Sadik G, Kato K, Takeda M.
  • 学会等名: The 13^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Toll like receptor 3 mediated pathogenesis in Alzheimer's disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kudo T, Takeda M.
  • 学会等名: The 13^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Phosphorylation of tau with or without FTDP-17 mutations similarly affects the interaction with 14-3-3 protein (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Takeda M
  • 学会等名: The 13^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Neuroprotective effects of lithium (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Tanaka T, Sadik G, Takeda M.
  • 学会等名: The 13^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Degradation of tau protein in cultured cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagi K, Tanaka T, Sadik G, Kato K, Takeda M.
  • 学会等名: The 13^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] γSecretase inhibitors DAPT and L-685,458 perturb Wnt signaling (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Okochi M, Tagami S, Yanagida K, Nishitomi K, Oguri T, Jiang J, Mori K, Morihara T, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 学会等名: The 13^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan.
• [学会発表] FTDP-17 mutations of tau affect the interaction between tau and 14-3-3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K Takeda M
  • 学会等名: Soociety for Neuroscience, the 37th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
• [学会発表] Prevention, early diagnosis and treatment of dementia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kazui H, Morihara T, Kamino K, Okochi M, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 学会等名: The 13th Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan.
• [図書] タウオパチー、KEY WORD 精神 第4版 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久、武田雅俊
  • 出版者: 先端医学社(東京)