卵巣癌播種性転移のシグナル経路解析とその抑制物質の探索

• 研究課題/領域番号: 19390426
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小西 郁生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90192062)
• 研究分担者: 万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 講師 (80283597) ; 松村 謙臣 京都大学, 医学研究科, 助教 (20452336) ; 馬場 長 京都大学, 医学研究科, 助教 (60508240) ; 伊東 和子 信州大学, 医学部・附属病院, 講師 (40303458) ; 堀内 晶子 信州大学, 医学部, 助教 (80334895) ; 長田 亮介 信州大学, 医学部・附属病院, 助教 (80418722) ; 大平 哲史 信州大学, 医学部・附属病院, 助教 (90397315)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2008年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2007年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 播種性転移 / エピジェネティックス / シグナル伝達 / マイクロアレイ / 低分子化合物 / メチル化 / TGFβ / S100A4 / Snail / RhoA / E-cadherin / Hedgehog

研究概要

卵巣癌の微小環境によるシグナル分子のエピジェネティックな変化に伴い、HIF-SNAIL-E-cadherin 経路、S100A4-RhoA 経路、Hedgehog 経路、さらにTGFβ経路の活性化が、卵巣癌細胞の播種性転移を促進させることを明らかとした。さらにRhoA、Hedgehog、TGFβの各シグナル経路を阻害する低分子化合物は、卵巣癌播種性転移の治療薬となりうることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Up-regulation of Nuclear Receptor Corepressor (NCoR) in Progestin-induced Growth Suppression of Endometrial Hyperplasia and Carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashima H, Horiuchi A, Uchikawa J, Miyamoto T, Suzuki A, Ashida T, Konishi I, Shiozawa T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 1023-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactoferrin is associated with a decrease in oocyte depletion in mice receiving cyclophosphamide (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, Higuchi T, Tatsumi K, Takakura K, Fujii S, Konishi I.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 91 ページ: 2069-2078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of combination chemotherapy with irinotecan hydrochloride and nedaplatin for cervical squamous cell carcinoma: Japanese gynecologic oncology group study (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kokawa K, Umesaki N, Nishimura R, Hasegawa K, Konishi I, Saji F, Nishida M, Noguchi H, Takizawa K
  • 雑誌名: Oncol Rep 21 ページ: 1005-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human amniotic mesenchymal cells differentiate into chondrocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei JP, Nawata M, Wakitani S, Kametani K, Ota M, Toda A, Konishi I, Ebara S, Nikaido T.
  • 雑誌名: Cloning Stem Cells 11 ページ: 19-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility study of neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers: Japan Clinica lOncology Group Study JCOG0206 (2009)
  • 著者名/発表者名: Onda T, Kobayashi H, Nakanishi T, Hatae M, Iwasaka T, Konishi I, Shibata T, Fukuda H, Kamura T, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 113 ページ: 57-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress affects uterine receptivity through an ovarianindependent pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Kondoh E, Okamoto T, Higuchi T, Tatsumi K, Baba T, Murphy SK, Takakura K, Konishi I, Fujii S.
  • 雑誌名: Hum Reprod 24 ページ: 945-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha 1 antitrypsin activity is decreased in human amnion in premature rupture of the fetal membranes (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi-Yoneda N, Toda A, Okabe M, Koike C, Takashima S, Yoshida T, Konishi I, Saito S, Nikaido T.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 15 ページ: 49-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification using hierarchical clustering of tumor-infiltrating immune cells identifies poor prognostic ovarian cancers with high levels of COX expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu M, Matsumura N, Mandai M, Li K, Yagi H, Baba T, Suzuki A, Hamanishi J, Fukuhara K, Konishi I.
  • 雑誌名: Mod Pathol 22 ページ: 373-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine stimulation of IGF1 in estrogen-induced growth of endometrial carcinoma cells : involvement of the mitogen-activated protein kinase pathway followed by up-regulation of cyclin D1 and cyclin E (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashima H, Shiozawa T, Miyamoto T, Suzuki A, Uchikawa J, Kurai M, Konishi I.
  • 雑誌名: E. Endocr Relat Cancer. 16 ページ: 113-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of CD133 and tumorigenicity of CD133+ ovarian cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Convery PA, Matsumura N, Whitaker RS, Kondoh E, Perry T, Huang Z, Bentley RC, Mori S, Fujii S, Marks JR, Berchuck A, Murphy SK.
  • 雑誌名: Oncogene. 28 ページ: 209-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yin yang 1 modulates taxane response in epithelial ovarian cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumura N, Huang Z, Baba T, Lee PS, Barnett JC, Mori S, Chang JT, Kuo WL, Gusberg AH, Whitaker RS, Gray JW, Fujii S, Berchuck A, Murphy SK.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 7 ページ: 210-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of the NKG2D ligands, MICA/B and ULBP2 in ovarian cancer: high expression of ULBP2 is an indicator of poor prognosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Li K, Mandai M, Hamanishi J, Matsumura N, Suzuki A, Yagi H, Yamaguchi K, Baba T, Fujii S, Konishi I.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 58 ページ: 641-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of the NKG2D ligands, MICA/B and ULBP2 in ovarian cancer : high expression of ULBP2 is an indicator of poor prognosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Li K, Mandai M, Hamanishi J, Matsumura N, Suzuki A, Yagi H, Yamaguchi K, Baba T, Fujii S, Konishi I.
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 58 ページ: 641-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine stimulation of IGF1 in estrogen-induced growth of endometrial carcinoma cells : involvement of the mitogen-activated protein kinase pathway followed by up-regulation of eyelin D1 and cyclin E. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashima H, Shiozawa T, Miyamoto T, Suzuki A, Uchikawa J, Kurai M, Konishi I.
  • 雑誌名: Endocrine-related cancer 16 ページ: 113-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification using hierarchical clustering of tumor-infiltrating immune cells identifies poor prognostic ovarian cancers with high levels of COX expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu M, Matsumura N, Mandai M, Li K, Yagi H, Baba T, Suzuki A, Hamanishi J, Fukuhara K, Konishi I.
  • 雑誌名: Modern Pathology 22 ページ: 373-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Gynecologic Oncology Group.Phase I study of irinotecan combined with mitomycin-C and 5-fluorouracil for gynecological malignancies: the JGOG study (2008)
  • 著者名/発表者名: Kokawa K, Umesaki N, Yamamoto K, Takizawa K, Konishi I, Hasegawa K
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 2933-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of RhoA enhances peritoneal dissemination: RhoA suppression with Lovastatin may be useful for ovarian cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, Wang C, Hayashi A, Nikaido T, Konishi I
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 2532-9
  • NAID: 10024014761
  • 査読あり
• [雑誌論文] I. A new technique using a rubber balloon in emergency second trimester cerclage for fetal membrane prolapse (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanai M, Ashida T, Ohira S, Osada R, Konishi I
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 34 ページ: 935-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging drugs for ovarian cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Konishi I..
  • 雑誌名: Review. Expert Opin Emerg Drugs 13 ページ: 523-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Clinical Oncology Group. Phase III trial of upfront debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal and peritoneal cancers: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0602 (2008)
  • 著者名/発表者名: Onda T, Matsumoto K, Shibata T, Sato A, Fukuda H, Konishi I, Kamura T, Yoshikawa H
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 38 ページ: 74-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant transformation of mature cystic teratoma of the ovary including three cases occurring during follow-up period (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Mandai M, Fukuhara K, Higuchi T, Hamanishi J, Takakura K, Fujii S.
  • 雑誌名: Oncol Rep 19 ページ: 705-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intractable recurrent cervical cancer with pelvic bone involvement successfully treated with external hemipelvectomy (2008)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Higuchi T, Mandai M, Fukuhara K, An M, Nakayama T, Takakura K, Fujii S.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 34 ページ: 112-6
  • NAID: 10021250457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunostimulatory effect of Fms-like tyrosine kinase 3 ligand on peripheral monocyte-derived dendritic cells and natural killer cells: utilization for ovarian cancer treatment (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumura N, Mandai M, Hamanishi J, Yamaguchi K, Fukuhara K, Yagi H, Higuchi T, Takakura K, Fujii S.
  • 雑誌名: Oncol Rep 19 ページ: 505-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contents of endometriotic cysts, especially the high concentration of free iron, are a possible cause of carcinogenesis in the cysts through the iron-induced persistent oxidative stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Mandai M, Toyokuni S, Hamanishi J, Higuchi T, Takakura K, Fujii S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 14 ページ: 32-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of RhoA enhances peritoneal dissemination : RhoA suppression with Lovastatin may be useful for ovarian cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, Wang C, Hayashi A, Nikaido T, Konishi I.
  • 雑誌名: Cancer Science 99 ページ: 2532-2539
  • NAID: 10024014761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women (2007)
  • 著者名/発表者名: Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, Nakanishi T, Sasaki H, Saji F, Iwasaka T, Hatae M, Kodama S, Saito T, Terakawa N, Yaegashi N, Hiura M, Sakamoto A, Tsuda H, Fukunaga M, Kamura T.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 25 ページ: 2798-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of preserved human amniotic membrane for bladder augmentation in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Igawa Y, Imamura T, Moriizumi T, Nikaido T, Konishi I, Nishizawa O.
  • 雑誌名: Tissue Eng. 13 ページ: 513-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anatomic identification and functional outcomes of the nerve sparing Okabayashi radical hysterectomy (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Takakura K, Matsumura N, Higuchi T, Yura S, Mandai M, Baba T, Yoshioka S.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 107 ページ: 4-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trophinin is a potent prognostic marker of ovarian cancer involved in platinum sensitivity (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Mori S, Matsumura N, Kariya M, Murphy SK, Kondoh E, Kusakari T, Kuroda H, Mandai M, Higuchi T, Takakura K, Fukuda MN, Fujii S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 360 ページ: 363-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of hypoxia-inducible factor 1alpha, hypoxia-inducible factor 2alpha, and von Hippel-Lindau protein in epithelial ovarian neoplasms and allelic loss of von Hippel-Lindau gene: nuclear expression of hypoxia-inducible factor 1alpha is an independent prognostic factor in ovarian carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Osada R, Horiuchi A, Kikuchi N, Yoshida J, Hayashi A, Ota M, Katsuyama Y, Melillo G, Konishi I.
  • 雑誌名: Hum Pathol 38 ページ: 1310-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropilin-1 promotes unlimited growth of ovarian cancer by evading contact inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Kariya M, Higuchi T, Mandai M, Matsumura N, Kondoh E, Miyanishi M, Fukuhara K, Takakura K, Fujii S.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 105 ページ: 703-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas correlating with the cell proliferation: Its inhibition leads to the growth suppression and apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, Yoshida J, Shiozawa T, Konishi I
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 68-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Hedgehog signaling molecules and its involvement in the proliferation of endometrial carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Feng YZ, Shiozawa T, Miyamoto T, Kashima H, Kurai M, Suzuki A, Jiang YS, Konishi I
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 13 ページ: 1389-1398
  • 査読あり
• [雑誌論文] LH/hCG action and development of ovarian cancer: A short review on biological and clinical/epidemiological aspects. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mandai M, Konishi I, Kuroda H, FujiiS
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 38 ページ: 1310-1320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of hypoxia-inducible factor-la (HIF-1α), HIF-2α and von Hippel-Lindau (VHL) protein in epithelial ovarian neoplasms: Nuclear expression of HIF-1α is an independent prognostic factor in ovarian carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osada R, Horiuchi A, Kikuchi N, Yoshida J, Hayashi A, Ota M, Katsuyama M, Mellilo G, Konishi I
  • 雑誌名: Human Pathology 38 ページ: 1310-1320
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣癌における化学療法感受性バイオマーカーの開発と組織型による分子標的の同定- 治療個別化に向けたBioinformatics の応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松村謙臣
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2009-04-04
• [学会発表] 卵巣癌の発生および進展のエピジェネティクス解析-BRCA1 メチル化およびS100A4 脱メチル化の臨床的意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2008-04-14
• [学会発表] 卵巣癌の発生および進展のエピジェネティクス解析-BRCA1メチル化およびS100A4脱メチル化の臨床的意義. (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内 晶子
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会 シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2008-04-14
• [学会発表] 卵巣癌における化学療法感受性バイオマーカーの開発と組織型による分子標的の同定-治療個別化に向けたBioinformaticsの応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松村謙臣
  • 学会等名: 第61回日本産科婦人科学会 シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2008-04-04
• [図書] よくわかる卵巣癌のすべて (2007)
  • 著者名/発表者名: 安田允、伊東和子、塩沢丹里、小西郁生
  • 総ページ数: 514
  • 出版者: 永井書店