新規TNF受容体阻害CIAM化合物による炎症性骨吸収治療薬開発の試み

• 研究課題/領域番号: 19390471
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大谷 啓一 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (10126211)
• 研究分担者: 青木 和広 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (40272603) ; 高橋 真理子 東京医科歯科大学, 歯学部, 技術職員 (90334440) ; 自見 英治郎 九州歯科大学, 歯学部・教授, 教授 (40276598)
• 連携研究者: 自見 英治郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2009年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2008年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2007年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
• キーワード: TNF受容体 / 骨吸収 / RANK / RANKL / 破骨細胞 / NF-κB / 骨吸収阻害 / 低Ca食飼育食マウス / NF-kB

研究概要

Cavity-induced allosteric modification (CIAM)化合物は、TNF受容体のリガンド結合部位の近傍に結合するとリガンドの結合能力に影響を与えてTNF作用が抑制される。本化合物が破骨細胞の増殖、分化、機能に影響を与え、骨吸収を抑制するのではないかと推測して研究を行なった。CIAM化合物は破骨細胞形成の抑制し骨量増加を示すことが明らかとなった。さらに炎症性に起こる骨形成抑制に対しても拮抗的に作用することが明らかにされた。CIAM化合物は炎症により起こる骨吸収あるいは骨形成抑制への新しい創薬化合物として作用する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The Pivotal role of the alternative NF-κB pathway in maintenance of basal bone homeostasis and osteoclastogenesis. Published on 14^<th> December, 2009 (2010)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Weih D, Lovas A, Mian H, Shimokawa H, Yasuda H, Weih F, Jimi E, Ohya K, Aoki K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processing of the NF-β2 Precursor, p100, to p52 is Critical for RANKL-Induced Osteoclast Differentiation. published on 14^<th> December, 2009 (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Fukushima H, Nakao K, Shin M, Yasuda H, Weih F, Doi T, Aoki K, Alles N, Ohya K, Hosokawa R, Jimi E.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional characterization of osteoclast bone-resorbing activity in the resorption lacunae (2009)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Ohya K
  • 雑誌名: J Med & Dent Sci Vol. 56(2) ページ: 107-112
  • NAID: 130005420250
• [雑誌論文] LPS-Induced Inhibition of Osteogenesis Is TNF-α Dependent in a Murine Tooth Extraction Model (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomomatsu N, Aoki K, Alles N, Soysa N, Hussain A, Nakachi H, Kita S, Shimokawa H, Ohya K, Amagasa T
  • 雑誌名: J Bone Miner Res Vol. 24(10) ページ: 1770-1781
• [雑誌論文] Polysaccharide nanogel delivery of a TNF-α and RANKL antagonist peptide allows systemic prevention of bone loss (2009)
  • 著者名/発表者名: Alles N, Soysa N, Hussain A, Tomomatsu N, Saito H, Baron R, Morimoto N, Aoki K, Akiyoshi K, Ohya K
  • 雑誌名: Eur J Pharm Sci Vol. 37 ページ: 83-88
• [雑誌論文] The Pivotal role of the alternative NF-κB pathway in maintenance of basal bone homeostasis and osteoclastogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Weih D, Lovas A, Mian H, Shimokawa H, Yasuda H, Weih F, Jimi E, Ohya K, Aoki K
  • 雑誌名: J Bone Miner Res, Published on 14^<th> December
• [雑誌論文] Processing of the NF-β2 Precursor, p100, to p52 is Critical for RANKL-Induced Osteoclast Differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Fukushima H, Nakao K, Shin M, Yasuda H, Weih F, Doi T, Aoki K, Alles N, Ohya K, Hosokawa R, Jimi E
  • 雑誌名: J Bone Miner Res published on 14^<th> December
• [雑誌論文] Three-dimensional characterization of osteoclast bone-resorbing activity in the resorption lacunae. (2009)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Ohya K.
  • 雑誌名: J Med & Dent Sci. Vol.56(2) ページ: 107-112
  • NAID: 130005420250
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPS-Induced Inhibition of Osteogenesis Is TNF-α Dependent in a Murine Tooth Extraction Model (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomomatsu N, Aoki K, Alles N, Soysa N, Hussain A, Nakachi H, Kita S, Shimokawa H, Ohya K, Amagasa T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. Vol.24(10) ページ: 1770-1781
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polysaccharide nanogel delivery of a TNF-α and RANKL antagonist peptide allows systemic prevention of bone loss. (2009)
  • 著者名/発表者名: Alles N, Soysa N, Hussain A, Tomomatsu N, Saito H, Baron R, Morimoto N, Aoki K, Akiyoshi K, Ohya K.
  • 雑誌名: Eur J Pharm Sci. Vol.37 ページ: 83-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki K
  • 雑誌名: Applications and the Future of Peptide Drugs for Inflammatory Bone Resorption(J Oral Biosci, Vol.51 (3)) ページ: 119-133
• [雑誌論文] Cathepsin K-Dependent Toll-Like Receptor 9 Signaling Revealed in Experimental Arthritis (2008)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Hirai T, Kunigami T, Kamano S, Gober H-J, Okamoto K, Nishikawa K, Latz E, Golenbock D. T, Aoki K, Ohya K, Imai Y, Morishita Y, Miyazono K, Kato S, Saftig P, Takayanagi H
  • 雑誌名: Science Vol. 319 ページ: 624-627
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced bone resorption is increased in TNF type 2 receptor-deficient mice in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Mian MD, Saito H, Alles N, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab Vol. 26 ページ: 469-477
  • NAID: 10024459458
• [雑誌論文] Inhibition of the classical NF-κB oathway prevents osteoclast bone-resorbing activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Shimokawa H, Jimi E, Aoki K, Ohya K
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab Vol. 27(2) ページ: 131-139
• [雑誌論文] Cathepsin K-Dependent Toll-Like Receptor 9 Signaling Revealed in Experimental Arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Hirai T, Kunigami T, Kamano S, Gober H-J. Okamoto K, Nishikawa K, Latz E, Golenbock D. T, Aoki K, Ohya K, Imai Y, Morishita Y, Miyazono K, Rato S, Saftig P, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Science Vol. 319 ページ: 624-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced bone resorption is increased in TNF type 2 receptor-deficient mice in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mian MD, Saito H, Alles N, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab Vol. 26 ページ: 469-477
  • NAID: 10024459458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the classical NF-kB pathway prevents osteoclast bone-resorbing activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Shimokawa H, Jimi E, Aoki K, Ohya K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 27(2) ページ: 131-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] A tumor necrosis factor receptor loop peptide mimic inhibits bone destruction to the same extent as anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody in murine collagen-induced arthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Kojima T, Takahashi M, Horne WC, Baron R, Amagasa T, Ohya K, Aoki K
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 56 ページ: 1164-1174
• [雑誌論文] A tumor necrosis factor receptor loop peptide mimic inhibits bone destruction to the same extent as anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody in murine collagen-induced arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Kojima T, Takahashi M, Horne WC, Baron R, Amagasa T, Ohya K, Aoki K.
  • 雑誌名: Arthritis and rheumatism 56 ページ: 1164-1174
  • 査読あり
• [学会発表] The control release of TNF-α is necessary to mimic the LPS-induced bone resorption on calvaria (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian H, Alles N, Akiyoshi K, Ohya K
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Lack of precursor p100 of NFκB2 causes osteopenia in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Ohya K
  • 学会等名: The 29^<th> Japanese Society for Bone Morphometry (第29回骨形態計測学会)
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 炎症時の抜歯後骨新生は、NBDペプチドにより亢進される-LPS投与抜歯窩骨新生モデルを用いた検討- (2009)
  • 著者名/発表者名: 中地浩之, 友松伸允, 天笠光雄, 大谷啓一
  • 学会等名: 第29回日本歯科薬物療法学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] LPS投与による抜歯後の骨新生は、TNF-α依存的に抑制される (2009)
  • 著者名/発表者名: 中地浩之, 青木和広, 友松伸允, 永野健一, Neil Alles, Niroshani Soysa, 下川仁彌太, 天笠光雄, 大谷啓一
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] TNF-α誘導の骨吸収に対するTNFR2の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野健一, 青木和広, Neil Alles, 大谷啓一
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] NF-κB非古典的経路における破骨細胞分化調節機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福島秀文, 進正史, 丸山俊正, 青木和広, 大谷啓一, 細川隆司, 自見英治郎
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] Inhibition of IKK-β blocks osteoclast formation and activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohya K, Soysa N, Alles N, Aoki K
  • 学会等名: 1^<st> meeting of the IADR APR
  • 発表場所: 武漢 (中国)
• [学会発表] Lack of precursor p100 of NFκB2 causes osteopenia in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Ohya K.
  • 学会等名: The 29^<th> Japanese Society for Bone Morphometry(第29回骨形態計測学会)
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] LPS投与による抜歯後の骨新生は、TNF-α依存的に抑制される. (2009)
  • 著者名/発表者名: 中地浩之、青木和広、友松伸允、永野健一、Neil Alles、Niroshani Soysa、下川仁彌太、天笠光雄、大谷啓一
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] TNF-α誘導の骨吸収に対するTNFR2の役割. (2009)
  • 著者名/発表者名: 永野健一、青木和広、Neil Alles、大谷啓一
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] NF-kB非古典的経路における破骨細胞分化調節機構. (2009)
  • 著者名/発表者名: 福島秀文、進正史、丸山俊正、青木和広、大谷啓一、細川隆司、自見英治郎
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] Inhibition of IKK-β blocks osteoclast formation and activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohya K, Soysa N, Alles N, Aoki K.
  • 学会等名: 1^<st> meeting of the IADR APR.
  • 発表場所: 武漢(中国)
• [学会発表] The control release of TNF-α is necessary to mimic the LPS-induced bone resorption on calvaria. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian H, Alles N, Shimokawa H, Morimoto N, Akiyoshi K, Ohya K.
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会.
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] NIK MUTATION IN ALY/ALY MICE CAUSES OSTEOPETROSIS AND REDUCE RANKL INDUCED OSTEOCLASTOGENESIS (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Mian MD, Yasuda H, Jimi E, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K
  • 学会等名: 2^<nd> International Conference on Osteoimmunology : Interactions of the Immune and Skeletal Systems
  • 発表場所: Rhodes (Greece)
• [学会発表] Defective Alternative Pathway of NF-κB Causes Mild Osteopetrosis in Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Shimokawa H, Jimi E, Ohya K
  • 学会等名: 86^<th> General Session & Exhibition of the IADR
  • 発表場所: Toronto
• [学会発表] LPS-induced Inhibition of Osteogenesis is TNF-α Dependent (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomomatsu N, Aoki K, Hussain MA, Alles N, Shimokawa H, Amagasa T, Ohya K
  • 学会等名: 30^<th> ASBMR Annual Meeting
  • 発表場所: Montreal
• [学会発表] 破骨細胞機能抑制ペプチドによる臨床応用の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青木和広, Alles N, Soysa N, 自見英治郎, 下川仁彌太, 大谷啓一
  • 学会等名: 第50回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] TNF-α-induced bone resorption model using CHP nanogel in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian A. H, Alles N, Shimoda A, Morimoto N, Akiyoshi K, Ohya K
  • 学会等名: Japanese Association for Dental Research 56^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] NIK MUTATION IN ALY/ALY MICE CAUSES OSTEOPETROSIS AND REDUCE RANKL INDUCED OSTEOCLASTOGENESIS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Mian MD, Yasuda H, Jimi E, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K.
  • 学会等名: 2^<nd> International Conference on Osteoimmunology : Interactions of the Immune and Skeletal Systems
  • 発表場所: Rhodes (Greece)
• [学会発表] Defective Alternative Pathway of NF-κB Causes Mild Osteopetrosis in Mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Shimokawa H, Jimi E, Ohya K.
  • 学会等名: 86^<th> General Session &Exhibition of the IADR
  • 発表場所: Toronto
• [学会発表] LPS-induced Inhibition of Osteogenesis is TNF-α Dependent. (2008)
  • 著者名/発表者名: Totaoniatsu N, Aoki K, HussainMA, Alles N, Shimokawa H, Amagasa T, Ohya K.
  • 学会等名: 30^<th> ASBMR Annual Meeting
  • 発表場所: Montreal
• [学会発表] TNF-α-induced bone resorption model using CHP nanogel in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian A. H, Alles N, Shimoda A, Morimoto N, Akiyoshi K, Ohya K.
  • 学会等名: Japanese Association for Dental Research 56^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 機械的非荷重による骨量減少におけるNF-κB シグナルの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 自見英治郎, 青木和広, 仲村一郎, 大谷啓一
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会学術集会25th Annual Meeting of the Japanese Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 骨の最新情報―骨疾患治療薬の現状と未来 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一
  • 学会等名: The 10^<th> Special Meeting of Innovational Advanced Implant Association
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 機械的非荷重による骨量減少におけるNF-κβシグナルの役割. (2007)
  • 著者名/発表者名: 自見英治郎, 青木和広, 仲村一郎, 大谷啓一.
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会学術集会25th Annual Meeting of the Japanese Society for Bone and Mineral Research.
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 骨の最新情報-骨疾患治療薬の現状と未来. (2007)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一.
  • 学会等名: The 10th Special Meeting of Innovational Advanced Implant Association.
  • 発表場所: 東京
• [図書] Applications and the Future of Peptide Drugs for Inflammatory Bone Resorption (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki K
  • 出版者: J Oral Biosci
• [図書] ビスフォスフォネート製剤の現状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一
  • 出版者: DENTAL DIAMOND
• [図書] ビスフォスフォネート系薬剤との正しい付き合い方 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一, 新井豊, 斎藤健一
  • 出版者: DENTAL DIAMOND
• [図書] ビスフォスフォネート製剤の現状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一
  • 出版者: DENTAL DIAMOND Vol. 33(475)
• [図書] ビスフォスフォネート系薬剤との正しい付き合い方 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一, 新井豊, 斎藤健一
  • 出版者: DENTAL DIAMOND Vol. 33 (475)
• [図書] 腫瘍壊死因子中和療法の新しい展開―WP9QYペプチドによる治療の可能性― (2007)
  • 著者名/発表者名: 青木和広, 大谷啓一
  • 出版者: 日本歯科評論 (The Nippon Dental Review)
• [図書] 腫瘍壊死因子中和療法の新しい展開-WP9QYペプチドによる治療の可能性- 日本歯科評論(The Nippon Dental Review)Vol.67(7) (2007)
  • 著者名/発表者名: 青木和広, 大谷啓一.
  • 出版者: 株式会社ヒョーロンパブリッシャーズ