歯周病原性細菌による動脈硬化誘発機序の解明と予防ワクチンの開発

• 研究課題/領域番号: 19390537
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 歯周治療系歯学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 落合 智子 (栗田 智子) 日本大学, 松戸歯学部, 准教授 (20130594)
• 研究分担者: 山本 正文 日本大学, 松戸歯学部, 教授 (80210558) ; 大口 純人 日本大学, 松戸歯学部, 准教授 (30366611)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2009年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2008年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2007年度: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
• キーワード: 感染 / 歯周病 / 歯周病原細菌 / 動脈硬化

研究概要

Apo-e欠損マウスへの歯周病原細菌感染により、血液及び病変組織中での菌体やLPSの検出、血中CRPや炎症性リスク因子の増加、動脈硬化発症・進展の促進が認められたことから歯周病原細菌による動脈硬化の進展には、菌の動脈硬化巣への直接効果のみならず、LPS等の菌体成分も関与し、接着因子や炎症性サイトカイン、ケモカイン、酸化ストレスやHSPの発現に影響を与えていることが示唆された。更に抗酸化物質やワクチン投与がこれらの炎症に基づく動脈硬化機序を抑制し、予防・治療に有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Aggregatibacter Actinomycetemcomitans leads to endothelial apoptosis and atherosclerosis development in spontaneously hyperlipidemic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang, T., Kurita-Ochiai, T., Hashizume, T., Oguchi, S., Abiko, Y., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 8(3) ページ: 132-141
  • NAID: 130000411493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal Immunity in CD4-Deficient micd: Direct evidence for mucosal IgA antibody responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, T., Tanaka, S., Kaminogawa, S., Hosono, A., Kataoka, K., Shinozaki-Kuwahara, N., Kweon, M.N., Kurita-Ochiai, T., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 8(3) ページ: 151-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Porphromonas gingivalis on human umbilical vein endo thelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Mikuni, D., Kawanabe, K., Kanamaru, S., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 8(3) ページ: 157-161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggregatibacter actinomycetemcomitans leads to endothelial apoptosis and atherosclerosis in spontaneiously hyperlipidemic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang T, et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oral-Med.Sci. 8-3 ページ: 132-141
  • 査読あり
• [雑誌論文] T helper cytokine responses ellicited by nasal immunization with heat-killed recombinant lactobacillus casai expressing outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Hashizume, T., Abiko, Y., Sewaki, T., Nozaki, C., Kurita-Ochiai, T., Makimura, M., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 8(2) ページ: 95-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcutaneous immunization with the outer membrane protein of P. gingivalis elicits long-term protective immunity in the oral cavity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishikura, K., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Makimura, M., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: J. oral BIosci. 51(1) ページ: 1-10
  • NAID: 10027104296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal vaccination with an outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and nontixic chimeric enterotoxin adjuvant induces both T helper land T helper 2 responses. (2009)
  • 著者名/発表者名: Momoi, F., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 7(3) ページ: 143-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcutaneous immunizaiton induces a higher antibody immune response than parenteral immunization. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishikura, K., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Makimura, M., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 7(3) ページ: 159-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranasal immunization with Porphyromonas gingivalis and atherosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koizumi, Y., Kurita-Ochiai, T., Oguchi, S., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Immunopham. Immunotoxicol. 31(3) ページ: 352-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunogenicity and protective efficacy of heat-killed recombinant Lactobacillus casei expressing outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Hashizume, T., Abiko, Y., Sewaki, T., Nozaki, C., Kurita-Ochiai, T., Makimura, M., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 8(2) ページ: 95-102
  • NAID: 130000411461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of butyric acid on the periodontal tissue. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, K., Kurita-Ochiai, T.
  • 雑誌名: Japanese Dental Science Review. 45 ページ: 75-82
• [雑誌論文] Sublingual vaccination with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and Flt3 ligand elicits protective immunity in the oral cavity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang, T., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 390 ページ: 937-941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranasal immunization with Porphyromonas gingivalis and atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y., et al.
  • 雑誌名: Immunopham.Immunotoxicol. 31 ページ: 352-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sublingual vaccination with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and Flt3 ligand elicits protective immunity in the oral cavity (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang T, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 390 ページ: 937-941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcutaneous immunization with the outer membrane protein of P.gingivalis elicits long-term protective immunity in the oral cavity (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishikura K, et al.
  • 雑誌名: J.Oral Biosci. 51 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal immunization with Porphyromonas gingivalis outer membrane protein decreases P. gingivalis-induced atherosclerosis and inflammation in spontaneously hyperlipidemic mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koizumi, Y., Kurita-Ochiai, T., Oguchi, S., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Infect. Immun. 76 ページ: 2958-2965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal vaccination with the 40-kilodalton outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and a nontoxic chimeric enterotoxin adjuvant induces long-term protective immunity with reduced levels of immunoglobulin E antibodies. (2008)
  • 著者名/発表者名: Momoi, F., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Yuki, Y., Kiyono, H., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Infect. Immun. 76 ページ: 2777-2784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Butyric acid induces apoptosis in inflamed fibroblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurita-Ochiai, T., Seto, S., Suzuki, N., Yamamoto, M., Otsuka, K., Ochiai, K.
  • 雑誌名: J. Dent. Res. 87 ページ: 51-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcutaneous immunization with an outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis without adjuvant elicits marked antibody responses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koizumi, Y., Kurita-Ochiai, T., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Oral Microbiol. Immunol. 23 ページ: 131-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased susceptibility to tumor necrosis factor-alpha in butyric acid-induced apoptosis is caused by downregulation of cFLIP expression in Jurkat T cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Seto, S., Kurita-Ochiai, T., Ochiai, K.
  • 雑誌名: Microbiol. Immunol. 52 ページ: 188-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal immunization with a 40-kDa outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis inhibits atherosclerotic plaque accumulation caused by oral P. gingivalis infection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koizumi, Y., Kurita-Ochiai, T., Oguchi, S., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 6 ページ: 150-158
  • NAID: 130000411384
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床分離歯肉線維芽細胞の短鎖脂肪酸感受性およびアポトーシス誘導性の比較による歯周病発生機序の検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 落合邦康、落合(栗田)智子
  • 雑誌名: Journal of Germfree Life and Gnotobiology 38 ページ: 52-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] 歯周病原嫌気性菌の産生する酪酸によるT細胞アポトーシス誘導機序の解明. (2008)
  • 著者名/発表者名: 落合智子
  • 雑誌名: 日本歯周病学会会誌 50 ページ: 11-20
  • NAID: 10027094824
• [雑誌論文] Nasal immunization with Porphyromonas gingivalis outer membrane protein decreases P. gingivalis-induced atherosclerosis and inflammation in spontaneously hyperlipidemic mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y., et al.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 76 ページ: 2958-2965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal vaccination with the 40-kilodalton outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and a nontoxic chimeric enterotoxin adjuvant induces long-term protective immunity with reduced levels of immunoglobulin Eantibodies. (2008)
  • 著者名/発表者名: Momoi F., et al.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 76 ページ: 2777-2784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal immunization with a 40-kDa outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis Inhibits atherosclerotic plaque accumulation caused by oral P. gingivalis infection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y., et al.
  • 雑誌名: J. O. M. S. 6 ページ: 150-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcutaneous immunization with an outer membrane protein of 、Porphyromonas gingivalis without adjuvant elicits marked antibody responses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y., et. al.
  • 雑誌名: Oral Microbiol. Immunol. 23巻 ページ: 131-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG oligodeoxynucleotide is an effective adjuvant for transcutaneous immunization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu, C.L., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oral-Med. Sci. 6 ページ: 91-96
  • NAID: 130000411357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolated lymphoid follicles are not IgA inductive sites for recombinant Salmonella. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, T., Momoi, F., Kurita-Ochiai, T., Kaminogawa, S., Hosono, A., Kataoka, K., Shinozaki-Kuwahara, N., Kweon, M.-N., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 360 ページ: 388-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酪酸誘導T細胞apoptosis解除機構における短鎖脂肪酸のCD44発現に及ぼす影響. (2007)
  • 著者名/発表者名: 落合邦康、藤岡隼、阿部和正、落合智子
  • 雑誌名: 消化器と免疫 44 ページ: 29-31
• [雑誌論文] Isolated lymphoid follicles are not IgA indcuctive sites for recombinant Salmonella. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashizume T., et. al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Com. 360巻 ページ: 388-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG oligonecleotide is an effective adjuvant for transcutaneous immunization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu C., et. al.
  • 雑誌名: I. J. O. M. S. 6巻 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral immunization with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and CpG oligodeoxynucleotides elicits both T helper 1 and 2 cytokines for enhanced protective immunity.
  • 著者名/発表者名: Liu, C. L, Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Fujihashi, K., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Mol. Oral. Microbiol. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 経粘膜投与型ワクチンのための効果的な抗原デリバリーシステムの開発. (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本正文, 橋爪智美, 落合智子
  • 学会等名: 先端バイオフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] Induction of apoptosis and autophagy in periodontal pathogen sensitized vascular endothelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurita-Ochiai, T., Koizumi, Y., Hashizume, T., Yamamoto, M.
  • 学会等名: ECI
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 2009-09-14
• [学会発表] Induction of apoptosis and autophagy in periodontal pathogen sensitized vascular endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurita-Ochiai, et al.
  • 学会等名: European Congress of Immunology
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 2009-09-14
• [学会発表] Porphyromonas gingivalisのhemagglutinin Aとマルトース結合タンパクの複合タンパク質の舌下免疫による口腔への抗体応答誘導. (2009)
  • 著者名/発表者名: 湯澤仁、橋爪智美、落合智子、安孫子宜光、山本正文
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-11
• [学会発表] Nasal vaccination with a fusion protein of hemagglutinin A and maltose-binding protein elicits CD11c+ CD8α+dendritic cells for mucosal immunity. (2009)
  • 著者名/発表者名: 杜媛、橋爪智美、落合智子、安孫子宜光、山本正文
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-11
• [学会発表] Porphyromonas gingivallis感染が血管内皮細胞/単球系細胞共培養に及ぼす影響. (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋爪智美、落合智子、山本正文
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Intravenous infection with Actionbacillus actinomycetemcomitans accelerates early atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: 張涛、橋爪智美、栗田智子、山本正文
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Oral immunization with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and CpG oligodeoxynucleotides decreases P. gingivalis-induced atheromatous lesions. (2009)
  • 著者名/発表者名: 劉晨路、橋爪智美、落合智子、山本正文
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Intravenous infection with Aggregatibacter actinomycetemcomitans accelerates early atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang T., et al.
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Oral immunization with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis and CpG oligodeoxynucleotides decreases P.gingivalis-induced athe omatous lesions (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu C., et al.
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis 感染が血管内皮細胞/単球系細胞共培養に及ぼす影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋爪智美, et al.
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] Nasal vaccination with a fusion protein of hamagglutinin A and maltose-binding protein elicits CD11c+CD8α+dendritic cells for mucosal immunits (2009)
  • 著者名/発表者名: Du Y., et al.
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-09-10
• [学会発表] CD11b+ alphaL+ dendritic cells play crucial roles in the induction of antigen-specific mucosal IgA antibody responses against recombinant salmonella. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Yamamoto, M.
  • 学会等名: ICMI
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2009-07-07
• [学会発表] Nasal vaccination induces long-term protective immunity against Porphyromonas gingivalis infection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Du, Y., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Hayakawa, M., Abiko, Y., Yamamoto, M.
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 2009-04-02
• [学会発表] Profective immunity to P. gingivalis induced by nasal immunization with a fusion protein of hemagglutinin A and maltose-binding protein. (2008)
  • 著者名/発表者名: Du, Y., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Abiko, Y., Yamamoto, M.
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-24
• [学会発表] The efficacy of CpG oligodeoxynucleotides as an adjuvant for the development of oral vaccine against Porphyromonas gingivalis infection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liu, C.L., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Fujihashi, K., Yamamoto, M.
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-24
• [学会発表] Intravenous infection with oral pathogens accelerates early at herosclerosis in apolipoprotein E deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chou J., et al.
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2008-09-23
• [学会発表] CpG oligodeoxynucleotides adjuvant for mucosal immunity to Porphyromonas gingivalis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liu, C.L., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Fujihashi, K., Yamamoto, M.
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2008-07-04
• [学会発表] Sublingual vaccination with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang, T., Hashizume, T., Kurita-Ochiai, T., Yamamoto, M.
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2008-07-03
• [学会発表] Diffferences in susceptibility of gingival fibroblasts to butyric-acid induced apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurita-Ochiai, T., Suzuki, N., Ochiai, K., Yamamoto, M.
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2008-07-03
• [学会発表] A role of reactive oxygen species in mitochondria-, TNF-, and endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis induced by butyric acid. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurita-Ochiai, et. al.
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2007-08-24
• [学会発表] Nasal immunization with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis elicits humoral immunity which decrease atherosclerotic plaque accumulation (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y., et. al.
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2007-08-23
• [学会発表] 歯周病原性細菌Porphyromonas gingivalisの外膜タンパク質を用いた経鼻免疫はP. gingivalis感染が誘因となる動脈硬化を抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 小泉由起子、栗田(落合)智子, 他
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2007-07-14
• [学会発表] Specific antibodies induced by nasal immunization with outer membrane protein of Porphyromonas gingivalis decrease atherosclerotic accumulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Y., et. al.
  • 学会等名: International Congress of Mucosal Immunology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-07-11
• [図書] 口腔微生物学-感染と免疫-, 第2版 (2008)
  • 著者名/発表者名: 落合智子, 他
  • 出版者: 学健書院
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 50(歯周病原性細菌による動脈硬化の誘発機序) (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本正文
• [備考]