研究課題
基盤研究(C)
内服、注射でのモルヒネが効かない痛みに対し、先進国ではモルヒネを髄腔内に投与する方法、さらには脊髄GABA_B受容体の活性化を目的として、バクロフェンの髄腔内投与が行われている。しかし両者とも持続投与で鎮痛効果が減弱することが判明している。これには、μオピオイド受容体、およびGABA_B受容体の脱感作が考えられている。μ受容体の脱感作にはG protein-coupledreceptor kinase 2 (GRK2), GRK3というリン酸化酵素が、GABA_B受容体脱感作にはGRK4, GRK5が関与することを見いだしたが、高濃度アゴニストで脱感作が促進されることがわかった。従って両受容体が脱感作を起こさないような低濃度の薬物を用いれば鎮痛効果の減弱、耐性の発現は少ないと考え、両者を同時に投与する方法を提唱した。また脱感作のメカニズムが違うことから、低濃度の薬物の組み合わせでも十分な鎮痛効果が得られると考えた1) クローン化μ受容体、GABA_B受容体、GRK2、GRK4、および内向き整流性Kチャネルを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、低濃度のバクロフェン(10uM)+モルヒネ(1uM)は、バクロフェン単独(100uM), モルヒネ単独(10uM)で得られたKカレントの大きさとほぼ同程度かむしろ増強するカレントを示した。これは、低濃度の組み合わせでも十分な鎮痛効果を示すことを示唆するものである。2) この少量バクロフェン+モルヒネは、繰り返し投与においてKカレントを減弱させず、両受容体の脱感作をほとんど起こさなかった。3) 低容量バクロフェン+モルヒネ投与法は、受容体脱感作を引き起こすことなく鎮痛効果を持続させうる可能性を示唆する。実際の使用にあたっては、2剤の持つ副作用などを考慮しなければならないが、低濃度での副作用は起こりにくいことから、この組み合わせ療法は実際の臨床でも用いられる可能性がある。さらに動物モデル(ラット疼痛モデル)で検討を行う必要がある。4) ラット、マウスを用いての鎮痛効果を評価するシステムを立ち上げて、現在解析を行っているところである。
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