ガス分子受容・生成系を標的とした脳微小循環血流制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19500329
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 梶村 眞弓 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10327497)
• 研究分担者: 石川 眞実 (石川 真実) 自治医科大学, 医学部, 講師 (60212859)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2008年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2007年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 脳血流代謝カップリング / 一酸化炭素 / 硫化水素 / ガスバイオロジー / carbon monoxide / nitric oxide / hydorgen sulfide / cortical microcirculation / cystathionine beta synthase

研究概要

ガス分子を生成する酵素系や受容系の多くは、他のガス生成反応と拮抗あるいは共役している例が多数存在するにもかかわらず、その生物学的・病態生理学的意義の探究はほとんどなされていない。本研究の目的は、中枢神経系(CNS)で産生される低分子ガス状メディエータの生成・受容機構を探究し、ガス分子による脳局所血流調節のメカニズムを解明することである。最近NOやCOのみならず、生体内でcysteineの分解にともなって生成される硫化水素(H_2S)が神経伝達や血管弛緩に関わる新しい分子として注目されている。そこでsGCやNOS以外のCOの標的分子の候補蛋白としてH_2S産生酵素であるcystathionineβ-synthase(CBS)に着目し、ガス状メディエータを介した情報伝達制御機構の解明を目指した。第一に、肝組織のメタボローム解析の結果から一酸化炭素(CO)がtranssulfuration pathwayを抑制することに着目し、この代謝系の律速酵素であるCBSの活性がCOにより阻害され、NOでは阻害されないCO特異的な受容体であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Cystathionine -synthase as a CO-sensitive regulator of bile excretion (2009)
  • 著者名/発表者名: Shintani T., Iwabuchi T., Soga T., Kato Y., Yamamoto T., Takano N., Hishiki T., Ueno Y., Ikeda S., Sakuragawa T., Ishikawa K., Goda N., Kitagawa Y., Kajimura M., Matsumoto K., and Suematsu M.
  • 雑誌名: Hepatology 49 ページ: 141-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet and leukocyte adhesion in the microvasculature at the cerebral surface immediately after subarachnoid hemorrhage (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kusaka G, Yamaguchi N, Sekizuka E, Nakadate H, Minamitani H, Shinoda S, and Watanabe E.
  • 雑誌名: Neurosurgery 64 ページ: 546-553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystathionine β-synthase as a CO-sensitive regulator of bile excretion (2009)
  • 著者名/発表者名: Shintani T., Iwabuchi T., Soga T., Kato Y., Yamamoto T., Takano N., Hishiki T., Ueno Y, Ikeda S., Sakuragawa T., Ishikawa K., Goda N., Kitagawa Y., Kajimura M., Matsumoto K., Suematsu M.
  • 雑誌名: Hepatology 292 ページ: 141-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum (2009)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Hattori K., Kajimura M., Suematsu M.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood cell-derived RANTES mediates cerebral microvascular dysfunction, inflammation, and tissue injury after focal ischemia-reperfusion (2008)
  • 著者名/発表者名: Terao S, Yilmaz G, Stokes KY, Russell J, Ishikawa M, Kawase T, Granger DN
  • 雑誌名: Stroke 39 ページ: 2560-2570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory and injury responses to ischemic stroke in obese mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Terao S, Yilmaz G, Stokes KY, Ishikawa M, Kawase T, Granger DN.
  • 雑誌名: Stroke 39 ページ: 943-950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional imaging of growing thrombus in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Kajimura M., Ichikawa M., and Suematsu M.
  • 雑誌名: Microvascular Reviews and Communications 2 ページ: 8-12
  • NAID: 130004942918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional imaging of growing thrombus in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Kajimura M., lchikawa M., Suematsu M.
  • 雑誌名: Microvascular Reviews and Communications 2 ページ: 8-12
  • NAID: 130004942918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional imaging of growing thrombus in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Kajimura M., lchikawa M., Suematsu M.
  • 雑誌名: Microvascular Reviews and Communications (In press)
  • NAID: 130004942918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real time imaging of mechanically injured-femoral artery in mouse revealed a biphasic pattern of leukocyte accumulation (2007)
  • 著者名/発表者名: Osaka M., Hagita S., Haraguchi M., Kajimura M., Suematsu M., and Yoshida M.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology : Heart and Circulatory Physiology 292 ページ: 1876-1882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor signaling contributes to platelet-leukocyte-endothelial cell interactions in the cerebral microvasculature (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Sekizuka E, Yamaguchi N, Nakadate H, Terao S, Granger DN, and Minamitani H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 292 : 315 ページ: 2306-2315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real time imaging of mechanically injured-femoral artery in mouse revealed a biphasic pattem of leukocyte accumulation (2007)
  • 著者名/発表者名: Osaka M., Hagita S., Haraguchi M., Kajimura M., Suematsu M., Yoshida M.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology 292
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Hattori K., Kajimura M., and Suematsu M.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Blood Brain Barrier KI-KEIO G-COE joint meeting at Karolinska Institute, Stockholm, Sweden(invited speaker) (2009)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Hattori K., and Suematsu M.
  • 学会等名: Regulation of vascular tone by gaseous mediators ; Interactions of multiple gas-transducing systems
  • 年月日: 2009-03-24
• [学会発表] 第34回日本微小循環学会 (2009)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Morikawa, Katsuji Hattori, Mayumi Kajimura, and Makoto Suematsu
  • 学会等名: Carbon monoxide as a tonic modulator against hydrogen sulfide-dependent vasodilatation in the murine cerebellar microcirculation
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-02-20
• [学会発表] Carbon monoxide as a tonic modulator against hydrogen sulfide-dependent vasodilat ation in the murine cerebellar microcirculation (2009)
  • 著者名/発表者名: 森川 隆之, 服部 克次, 梶村 眞弓, 末松 誠
  • 学会等名: 第34回日本微小循環学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-02-20
• [学会発表] The 81^<th> Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuga K, Mandai S, Kajimura M, Suematsu M, Takeoka S
  • 学会等名: Effect of poly(ethylene glycol)-modified albumin on blood components
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Effect of poly(ethylene glycol)-modified albumin on blood components. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuga K, Mandai s, Kajimura M, Suematsu M, Takeoka s.
  • 学会等名: The81^<th> Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2008-11-10
• [学会発表] Morikawa T., Hattori K., Kajimura M., and Suematsu M. (2008)
  • 著者名/発表者名: International Society on Oxygen Transport to Tissue
  • 学会等名: The effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemicreperfusion injury in the mouse cerebrum
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2008-08-06
• [学会発表] The effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum. (2008)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Hattori K., Kajimura M., Suematsu M.
  • 学会等名: The36^<th> International Society on Oxygen Transport to Tissue
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2008-08-05
• [学会発表] International Society on Oxygen Transport to Tissue (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Hattori K., Morikawa K., Ishikawa M., and Suematsu M.
  • 学会等名: Regulation of vascular tone by gaseous mediators ; Interactions of multiple gas-transducing systems utilizing molecular oxygen (invited speaker)
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2008-08-04
• [学会発表] Regulation of vascular tone by gaseous mediators ; Interactions of multiple gas-transd ucing systems utilizing molecular oxygen (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Hattori K., Morikawa K., Ishikawa M., Suematsu M.
  • 学会等名: The36^<th> International Society on Oxygen Transport to Tissue
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2008-08-04
• [学会発表] 第31回日本バイオレオロジー学会(シンポジスト) (2008)
  • 著者名/発表者名: 梶村 眞弓、石川 眞実、末松誠
  • 学会等名: 低分子ガスを介した情報伝達系による脳微小循環機能制御機構
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] 低分子ガスを介した情報伝達系による脳微小循環機能制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 梶村 眞弓
  • 学会等名: 第31回日本バイオレオロジー学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] Vascular Response to Injury "UC Davis-KEIO G-COE joint meeting at University of California, Davis, U.S.A. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Hattori K., and Suematsu M.
  • 学会等名: Multiple gaseous transducing systems
  • 発表場所: invited speaker
  • 年月日: 2008-04-10
• [学会発表] Distinct effects of cilostazol and aspirin on thromboembolic reation and microvascular permeability (2007)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T. Kajimura M., Ichikawa M., Hoshino R., Suematsu M.
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-12-16
• [学会発表] The 80^<th> Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokohama, Japan. Morikawa T. Kajimura M., Ichikawa M., Hoshino R., Suematsu M.
  • 学会等名: Distinct effects of cilostazol and aspirin on thromboembolic reation and microvascular permeability
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] The 8^<th> World Congress for Microcirculation (2007)
  • 著者名/発表者名: Mandai S. Kajimura M., Morikawa T. Tsukada K., Mochizuki Y., Takeoka S., Nakajou K., and Suematsu M.
  • 学会等名: Effects of polyethylene-glycol-modified human recombinant albumin on hemostasis
  • 発表場所: Wisconsin, USA
  • 年月日: 2007-08-18
• [学会発表] Effects of polyethylene-glycol-modified human recombinant albumin on hemostasis (2007)
  • 著者名/発表者名: Mandai S. Kajimura M., Morikawa T. Tsukada K., Mochizuki Y., Takeoka s., Nakajou K., Suematsu M.
  • 学会等名: The 8th World Congress for Microcirculation
  • 発表場所: Milwaukee,Wisconsin
  • 年月日: 2007-08-17
• [学会発表] The 8^<th> World Congress for Microcirculation, Milwaukee (2007)
  • 著者名/発表者名: Wisconsin. Kajimura M.
  • 学会等名: Interactions of multiple-gas transducing systems in the brain microcirculation
  • 発表場所: invited speaker
  • 年月日: 2007-08-16
• [学会発表] Interactions of multiple-gas transducing systems in the brain microcirculation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M.
  • 学会等名: The 8th world congress for Microcirculation
  • 発表場所: Milwaukee,Wisconsin
  • 年月日: 2007-08-16
• [学会発表] 第28回日本炎症再生医学会 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森川隆之、梶村眞弓、木村美緒、星野利津子、末松誠
  • 学会等名: 止血血栓形成プロセス及び血管透過性に及ぼすcilostazolの効果-aspirinとの比較-
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-08-03
• [学会発表] 止血血栓形成プロセス及び血管透過性に及ぼすcilostazolの効果-aspirinとの比較 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森川 隆之、梶村 真弓、木村 美緒、星野 利津子、末松 誠
  • 学会等名: 第32回日本炎症再生学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-16
• [図書] 一酸化炭素とシグナル伝達吉川敏一監修酸化ストレスの医学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、高野直治、梶村眞弓、足立健、末松誠
  • 出版者: 診断と治療社