末梢神経変性症に関与する細胞内シグナル伝達の解明

• 研究課題/領域番号: 19500340
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 国立成育医療センター(研究所)
• 研究代表者: 山内 淳司 国立成育医療センター(研究所), 薬剤治療研究部, 室長 (20335483)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 末梢神経 / 神経栄養因子 / ミエリン化 / 脱髄疾病 / 低分子量GTP結合蛋白質 / ミエリン / 脱ミエリン / PMP22 / MAPキナーゼ

研究概要

典型的な末梢神経変性症であるCharcot-Marie-Tooth(CMT)病はその病変組織により大きく2種類、1型CMT病と2型CMT病に分けられる。1型CMT病は末梢グリアであるシュワン細胞に主たる病変がみられ、個人差はあるものの、シュワン細胞の分化形態であるミエリン(髄鞘)が壊れる。2型は末梢神経軸索そのものに病変がみられ、最終的には軸索退縮が起こる。本研究では、特に、四回膜貫通型蛋白であるPMP22を原因遺伝子としてもつ1A型CMT病に関与する病態シグナル伝達とその改善を目的としていた。その結果、神経栄養因子受容体やRhoファミリー低分子量GTP結合蛋白質などのいくつかの病態シグナル経路が明らかにされ、さらに新規遺伝子産物Dock7がこの経路に関与することを明らかにした。この後、この新規経路を手がかりとして、脱ミエリン病の治療に役立てたい。

研究成果

• [雑誌論文] Valproic acid-inducible Arl4D and cytohesin-2/ARNO, acting through the downstream Arf6, regulate neurite outgrowth in N1E-115 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Tomohiro Torii, Reiko Mizutani, Kazuaki Nakamura, Atsushi Sanbe, Hiroshi Koide, Shinji Kusakawa, Akito Tanoue
  • 雑誌名: Exp. Cell Res 315巻 ページ: 2043-2052
• [雑誌論文] Valproic acid-inducible Arl4D and cytohesin-2/ARNO, acting through the downstream Arf6, regulate neurite outgrowth in N1E-115 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Tomohiro Torii, Reiko Mizutani, Kazuaki Nakamura, Atsushi Sanbe, Hiroshi Koide, Shinji Kusakawa, Akito Tanoue
  • 雑誌名: Exp.Cell Res. 315 ページ: 2043-2052
  • 査読あり
• [雑誌論文] ErbB2 directly activates the exchange factor Dock7 to promote Schwann cell migration. (2008)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Jonah R. Chan, Akito Tanoue
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 181巻 ページ: 351-365
• [雑誌論文] Cdk5 phosphorylation of WAVE2 regulates oligodendrocyte precursor cell migration through nonreceptor tyrosine kinase Fyn. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuki Miyamoto, Junji Yamauchi, Akito Tanoue
  • 雑誌名: J. Neurosci 28巻 ページ: 8326-8337
• [雑誌論文] ErbB2 directly activates the exchange factor Dock7 to promote Schwann cell migration (2008)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Jonah R. Chan, Akito Tanoue
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 181 ページ: 351-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdk5 phosphorylation of WAVE2 regulates oligodendrocyte precursor cell migration through nonreceptor tyrosine kinase Fyn. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuki Miyamoto, Junji Yamauchi, Akito Tanoue
  • 雑誌名: J. Neurosci 28 ページ: 8326-8337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurofibromatosis 2 tumor suppressor, the gene induced by valproic acid, mediates neurite outgrowth through interaction with paxillin (2008)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Shinji Kusakawa, Tomohiro Torii, Reiko Mizutani, Atsushi Sanbe, Hideki Nakajima, Nobutaka Kiyokawa, Akito Tanoue
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 314 ページ: 2279-2288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gadd45a, the gene induced by the mood stabilizer valproic acid, regulates neurite outgrowth through JNK and the substrate paxillin in N1E-115 neuroblastoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Mayu Murabe, Yoko Fujiwara, Atsushi Sanbe, Yoko Fujita, Shoko Murase, Akito Tanoue
  • 雑誌名: Exp. Cell Res 313巻 ページ: 1886-1897
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 regulates the differentiation of oligodendrocyte precursor cells through the direct phosphorylation of paxillin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yuki Miyamoto, Junji Yamauchi, Jonah R. Chan, Atsumasa Okada, Yasuhiro Tomooka, Shin-ichi Hisanaga, Akito Tanoue
  • 雑誌名: J. Cell Sci 120巻 ページ: 4355-4366
• [雑誌論文] Gadd45a,the gene induced by the mood stabilizer valproic acid,regulates neurite outgrowth through JNK and the substrate paxillin in N1E-115 neuroblastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Mayu Murabe, Yoko Fujiwara, Atsushi Sanbe, Yoko Fujita, Shoko Murase, and Akito Tanoue
  • 雑誌名: Exp.Cell Res. 313 ページ: 1886-1887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 regulates the differentiation of oligodendrocyte precursor cells through the direct phosphorylation of paxillin (2007)
  • 著者名/発表者名: Yuki Miyamoto, Junji Yamauchi, Jonah R.Chan, Atsumasa Okada, Yasuhiro Tomooka, Shin-ichi Hisanaga, and Akito Tanoue
  • 雑誌名: J.Cell Sci 120 ページ: 4355-4366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurofibromatosis 2 tumor suppressor, the gene induced by valproic acid, mediates neurite outgrowth through interaction with paxillin.
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Shinji Kusakawa, Tomohiro Torii, Reiko Mizutani, Atsushi Sanbe, Hideki Nakajima, Nobutaka Kiyokawa, Akito Tanoue
  • 雑誌名: Exp. Cell Res 314巻 ページ: 2279-2288
• [学会発表] Control of myelination by oligodendrocytes through the novel phosphorylation mechanism of cytoskeletal proteins(シンポジウム 企画/座長 山内淳司、加藤裕教) (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮本幸、田上昭人、久永真市、山内淳司
  • 学会等名: 日本神経科学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 末梢神経ミエリン形成を司どるシグナル伝達 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司
  • 学会等名: 日本生化学会・日本分子生物学会合同年会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 末梢神経ミエリン形成を司どるシグナル伝達(2008年度日本生化学会奨励賞) (2008)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司
  • 学会等名: 日本生化学会・日本分子生物学会合同年会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2008-12-11
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/pharmac/Home.html
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/pharmae/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.bio.titech.ac.jp/bs_j/seitaisystem_009.html
• [備考] および
  • URL: http://www.nch.go.jp/pharmac/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.bio.titech.ac.jp/bs_j/seitaisystem_009.html
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/pharmac/index.html
• [産業財産権] 中枢神経髄鞘形成不全の治療用組成物および中枢神経髄鞘形成促進方法 (2008)
  • 発明者名: 山内淳司, 田上昭人, 宮本幸, 鳥居知宏
  • 権利者名: 山内淳司,田上昭人,宮本幸,鳥居知宏
  • 産業財産権番号: 2008-208155
  • 出願年月日: 2008-08-12