マイクロサテライト不安定性はミスマッチ修復異常のみによってもたらされているか?

• 研究課題/領域番号: 19570009
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 遺伝・ゲノム動態
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究部)
• 研究代表者: 織田 信弥 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部, 研究室長 (40333372)
• 研究分担者: 倉岡 功 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部・腫瘍生化学研究室, 室長 (60335396)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ゲノム / 癌 / ゲノム安定性 / DNA修復 / がん / マイクロサテライト不安定性 / DNAミスマッチ修復

研究概要

マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability, MSI)とDNAミスマッチ修復(DNA mismatch repair, MMR)異常との正確な関係を明らかにするために、まず、腫瘍組織標品において、詳細な観察をおこなった。その結果、大腸癌においては、これまで主たるマイクロサテライト配列変化とみられていたMSI-Hを呈する集団には、MMR遺伝子変異をもつものと、そうでないものとの間に特徴的な分子背景の違いがみられた。興味深いことに、前者はこれまで先天的変異(すなわち非ポリポーシス遺伝性大腸癌(HNPCC))と考えられたていたが、後天的変異やHNPCCでないものも見出され、MMR異常とMSIの関係がこれまで考えられてきた以上に複雑であることが明らかとなった。また、MSIが生じる生物学的条件についてもさらなる検討をおこなった。MSIは一般に、MMR異常をもつ細胞でみとめられるとされるが、その生成機序から、実際に変化が固定され、可視化するには、独立した且つ十分に長い複製の歴史を必要とする。このことを、MMR遺伝子に既知の欠損をもつヒト大腸癌由来株化培養細胞を用いて明かにした。

研究成果

• [雑誌論文] Simulation-based analyses reveal stable microsatellite sequences in human pancreatic cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Miyashita K, Yamada Y, Eguchi T, Taguchi K, Oda Y, Oda S, Yoshida MA, Tanaka M, Tsuneyoshi M
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 189 ページ: 5-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] フッ化ピリミジンとチミジル酸合成酵素 (2009)
  • 著者名/発表者名: 若狭健太郎、織田信弥、瀬戸貴司、一瀬幸人、前原喜彦
  • 雑誌名: Mebio Oncol 6 ページ: 46-63
• [雑誌論文] Simulation-based analyses reveal stable microsatellite sequences in human pancreatic cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 189 ページ: 5-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent microsatellite instability in non-Hodgkin lymphomas irresponsive to chemotherapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Fujii K, Yamada Y, Hattori H, Taguchi K, Yamanaka T, Yoshida MA, Okamura J, Oda S, Muta K, Nawata H, Takayanagi R, Uike N
  • 雑誌名: Leukemia Res 32 ページ: 1183-1195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exclusive KRAS mutation in microsatellite-unstable human colorectal carcinomas with sequence alterations in the DNA mismatch repair gene, MLH1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Miyashita K, Ando T, Kakeji Y, Yamanaka T, Taguchi K, Ushijima T, Oda S, Maehara Y
  • 雑誌名: Gene 423 ページ: 188-193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of inducible nitric oxide synthase and accumulation of 8-OHdG in nasopharyngeal carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Segawa Y, Oda Y, Yamamoto H, Uryu H, Shiratsuchi H, Hirakawa N, Tomita K, Yamamoto T, Oda S, Yamada T, Komune S, Tsuneyoshi M
  • 雑誌名: Histopathology 52 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of XAB2 Complex Involved in Pre-mRNA Splicing, Transcription, and Transcription-coupled Repair (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka I, Ito S, Wada T, Hayashida M, Lee L, Saijo M, Nakatsu Y, Matsumoto M, Matsunaga T, Handa H, Qin J, Nakatani Y, Tanaka K
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 940-950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of DNA lesions on transcription elongation by RNA polymerases (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka I
  • 雑誌名: Genes Environ 30 ページ: 63-70
  • NAID: 110006873842
  • 査読あり
• [雑誌論文] マイクロサテライト不安定性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 織田信弥
  • 雑誌名: BIO Clinica 23 ページ: 39-46
• [雑誌論文] Exclusive KRAS mutation in microsatellite-unstable human colorectal carcinomas with sequence alterations in the DNA mismatch repair gene, MLH1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, et al.
  • 雑誌名: Gene 423 ページ: 188-193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent microsatellite instability in non-Hodgkin lymphomas irresponsive to chemotherapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, et. al.
  • 雑誌名: Leukemia Res (E pub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] High resolution fluorescent analysis of microsatellite instability in gastric cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Zhao Y, Oki E, Kakeji Y, Oda S, Maehara Y
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 19 ページ: 701-709
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between the loss of heterozygosity and tobacco smoking in pulmonary adenocarcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Yohena T, Yoshino I, Takenaka T, Ohba T, Kouso H, Osoegawa A, Hamatake M, Oda S, Kuniyoshi Y, Maehara Y
  • 雑誌名: Oncol Res 16 ページ: 333-339
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage-dependent acetylation and ubiquitination of H2AX enhances chromatin dynamics (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikura T, Tashiro S, Kakino A, Shima H, Jacob N, Amunugama R, Yoder K, Izumi S, Kuraoka I, Tanaka K, Kimura H, Ikura M, Nishikubo S, Ito T, Muto A, Miyagawa K, Takeda S, Fishel R, Igarashi K, Kamiya K
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 27 ページ: 7028-7040
  • 査読あり
• [雑誌論文] XPG stabilizes TFIIH, allowing transactivation of nuclear receptors: implications for Cockayne syndrome in XP-G/CS patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kuraoka I, Chymkowitch P, Compe E, Takedachi A, Ishigami C, Coin F, Egly JM, Tanaka K
  • 雑誌名: Mol Cell 26 ページ: 231-243
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA修復と抗癌剤感受性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 織田信弥、倉岡功、 前原喜彦
  • 雑誌名: 癌と化学療法 34 ページ: 347-357
• [雑誌論文] High-resolution fluorescent analysis of microsatellite instability in gastric cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Gastroen Hepat 19 ページ: 701-709
  • 査読あり
• [学会発表] Effects of methyl DNA lesions on transcription elongation by RNA polymerase II (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka I
  • 学会等名: Gordon Research Conferences (Mutagenesis)
  • 発表場所: Oxford
• [学会発表] ヒトRNAポリメラーゼII転写反応におけるメチル化DNA損傷の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、田中亀代次
  • 学会等名: 第37回日本変異原学会
  • 発表場所: 宜野湾
• [学会発表] 転写およびスプライシングに関与する修復蛋白質XAB2複合体の単離 (2008)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、田中亀代次
  • 学会等名: 第51回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] K-ras遺伝子変異からみたマイクロサテライト不安定性陽性大腸癌の分子背景の多様性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 織田信弥
  • 学会等名: 第13回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 高知市
  • 年月日: 2007-06-16
• [学会発表] Nucleotide excision repair mechanisms in human cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka I
  • 学会等名: 第1回アジア環境変異学会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] メチル化によるDNA損傷がRNAPIIの転写伸長に与える影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、田中亀代次
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 色素性乾皮症G群蛋白質は基本転写因子TFIIHと複合体を形成する (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、伊藤伸介、竹立新人、石上智愛、田中亀代次
  • 学会等名: 第36回日本環境変異原学会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] 色素性乾皮症G群蛋白質は基本転写因子TFIIH複合体の安定化する (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、伊藤伸介、竹立新人、石上智愛、田中亀代次
  • 学会等名: 第50回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] RNAポリメラーゼII転写伸長反応におけるDNA塩基損傷の影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、田中亀代次
  • 学会等名: 第66回日本癌学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 色素性乾皮症G群蛋白質による基本転写因子TFIIH複合体の安定化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、伊藤伸介、竹立新人、田中亀代次
  • 学会等名: 変異機構研究会第20回夏の学校
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 色素性乾皮症G群蛋白質は基本転写因子TFIIHと複合体を形成する (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉岡功、伊藤伸介、竹立新人、田中亀代次
  • 学会等名: 第13回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 高知
• [学会発表] K-ras遺伝子変異からみたマイクロサテライト不安定性陽性大腸癌の分子背景の多様性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 織田信弥、趙岩、掛地吉弘、前原喜彦
  • 学会等名: 第13回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 高知
• [備考]
  • URL: http://www.ia-nkcc.jp/rinsho/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ia-nkcc.jp/rinsho/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ia-nkcc.jp/rinsho/index.html