アルツハイマー病危険因子アポEアイソフォームの高次構造異常と機能異常

• 研究課題/領域番号: 19590048
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 斎藤 博幸 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (60300919)
• 研究分担者: 田中 将史 神戸薬科大学, 薬学部, 助教 (40411904)
• 連携研究者: 田中 将史 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (40411904)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2007年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: 生物物理化学 / 脂質代謝異常 / アルツハイマー病 / アポリポタンパク質 / 脂質膜 / グリコサミノグリカン / 薬学

研究概要

アポE は、神経細胞でのコレステロール代謝恒常性維持に中心的役割を果たしているタンパク質である。本研究では、アポEの遺伝子多型(アイソフォーム)の一つであるアポE4がアルツハイマー病発症を引き起こす分子機構の解明を目的として、アポE アイソフォームによる脳内コレステロール代謝調節機能の異常を、アイソフォーム間での高次構造変化とそれによる細胞膜脂質や細胞表面糖鎖との相互作用変化などの機能異常に基づいて解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Underlying Apolipoprotein E (ApoE) Isoform-Dependent Lipid Efflux from Neural Cells in Culture. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Lund-Katz, S., Phillips, M. C., Saito, H., Michikawa, M., Mechanism
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. in press ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between the N- and C-Terminal Domains Modulates the Stability and Lipid Binding of Apolipoprotein A-I. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koyama, M., Tanaka, M., Dhanasekaran, P., Lund-Katz, S., Phillips, M. C., Saito, H.
  • 雑誌名: Biochemistry 48 ページ: 2529-2537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Lipid-Binding Properties of the N-Terminal Helical Segments in Human Apolipoprotein A-I Using Fragment Peptides. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Tanaka, T., Ohta, S., Kawakami, T., Konno, H., Akaji, K., Aimoto, S., and Saito, H.
  • 雑誌名: J. Peptide Sci. 15 ページ: 36-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism Underlying Apolipoprotein E (ApoE) Isoform-Dependent Lipid Efflux from Neural Cells in Culture (2009)
  • 著者名/発表者名: 源川博久
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Peptide-Aldehyde Inhibitors Using R188I Mutant of SARS 3CL Protease as a Proteolysis-Resistant Mutant. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akaji, K., Konno, H., Onozuka, M., Makino, A., Saito, H., Nosaka, K.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16 ページ: 9400-9408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational Flexibility of the N-terminal Domain of Apolipoprotein A-I Bound to Spherical Lipid Particles. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kono, M., Okumura, Y., Tanaka, M., Nguyen, D., Dhanasekaran, P., Lund-Katz, S., Phillips, M. C., Saito, H.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 11340-11347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational Change of Apolipoprotein A-I and HDL Formation from Model Membranes under Intercellular Acidic Conditions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M., Nakano, M., Miyazaki, M., Tanaka, M., Saito, H., Kobayashi, S., Ueno, M., Handa, T.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 49 ページ: 2419-2426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the N- and C-Terminal Domains in Binding of Apolipoprotein E Isoforms to Heparan Sulfate and Dermatan Sulfate: A Surface Plasmon Study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, Y., Deguchi, N., Takagi, C., Tanaka, M., Dhanasekaran, P., Nakano, M., Handa, T., Phillips, M. C., Lund-Katz, S., Saito, H.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 6702-6710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contributions of the Carboxyl-Terminal Helical Segment to the Self-Association and Lipoprotein Preferences of Human Apolipoprotein E3 and E4 Isoforms. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, T., Tanaka, M., Vedhachalam, C., Nickel, M., Nguyen, D., Dhanasekaran, P., Phillips, M. C., Lund-Katz, S., Saito, H.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 2968-2977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Tertiary Structure Domain Properties on the Functionality of Apolipoprotein A-I. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Koyama, M., Dhanasekaran, P., Nguyen, D., Nickel, M., Lund-Katz, S., Saito, H., Phillips, M. C.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 2127-2180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chk1 Is a Histone H3 Threonine 11 Kinase that Regulates DNA Damage-Induced Transcriptional Repression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada, M., Niida, H., Zineldeen, D. H., Tagami, H., Tanaka, M., Saito, H., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Cell 132 ページ: 221-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the N- and C-Terminal Domains in Binding of Apolipoprotein E Isoforms to Heparan Sulfate and Dermatan Sulfate : A Surface Plasmon Study (2008)
  • 著者名/発表者名: 山内悠子
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 6702-6710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Tertiary Structure Domain Properties on the Functonality of Apolipoprotein A-I (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中 将史
  • 雑誌名: Bioehemistry 47 ページ: 2172-2180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contributions of the Carboxyl-Terminal Helical Segment to the Self-Association and Lipoprotein Preferences of Human Apolipoprotein E3 and E4 isoforms (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪本 崇彰
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 2968-2977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of ATP-Binding Cassette Transporter A1 (ABCA1)-mediated Cellular Lipid Efflux to Apolipoprotein A-I and Formation of High Density Lipoprotein Particles. (2007)
  • 著者名/発表者名: Vedhachalam, C., Duong, P.T., Nickel, M., Nguyen, D., Dhanasekaran, P., Saito, H., Rothblat, G.H., Lund-Katz, S., Phillips, M. C.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 25123-25130
  • 査読あり
• [学会発表] アポE3N末ドメインの構造と脂質搬出機能に及ぼすダイマー化の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高木千佳, 源川博久, Lund-Katz, S., Phillips, M. C., 道川誠, 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 環境感受性蛍光プローブ標識によるアポA-IのC末端ヘリックス領域の構造評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小山真央, 田中将史, Lund-Katz, S., Phillips, M.C., 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] C末端ヘリックス変異体apoA-I Nichinanの構造と脂質結合性の評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 河野百恵, 田中将史, Lund-Katz, S., Phillips, M. C., 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] ApoA-I Nichinan脂質搬出機能部位ペプチドの脂質膜との相互作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中俊充, 岩田真季, 河野百恵, 田中将史, Lund-Katz, S.,斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] アポE3 N末ドメインの構造と脂質搬出機能に及ぼすダイマー化の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高木千佳
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] アポA-I-脂質複合ナノ粒子の創製とその物性・機能評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中将史, 澤井治子, 坂倉広大, 北川英俊, 奥村優介, 斎藤博幸
  • 学会等名: 膜シンポジウム2008
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] ヒトSerum Amyloid AのN末端領域は脂質結合に重要な役割を果たす (2008)
  • 著者名/発表者名: 大田慎也, 田中将史, 川上徹, 相本三郎, 斎藤博幸
  • 学会等名: 第45回ペプチド討論会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] ヒトapoA-I C末端ペプチドの脂質結合における-アミノ酸欠失の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中俊充, 中寺麻理子, 岩田真季, 田中将史
  • 学会等名: 第45回ペプチド討論会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 急性期タンパク質血清アミロイドA(SAA)の脂質結合部位の特定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大田慎也, 田中将史, 川上徹, 相本三郎, 斎藤博幸
  • 学会等名: 第58回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] 低HDL血症apoA-I変異体の脂質結合部位ペプチドの構造と機能評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中俊充, 中寺麻理子, 岩田真季, 田中将史, 杉浦眞喜子, Lund-Katz, S., 斎藤博幸
  • 学会等名: 第58回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] 単一トリプトファン変異体を用いたアポEアイソフォームC末ドメインの構造評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高木千佳, 岡田愛弓, 奥村優介, 田中将史, Lund-Katz, S., Phillips, M.C., 斎藤博幸
  • 学会等名: 第30回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-08-07
• [学会発表] 低HDL血症変異体apoA-I Milano(R173C)の水溶液構造と脂質結合性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 河野百恵, 坂倉広大, 田中将史, Lund-Katz, S., Phillips, M.C., 斎藤博幸
  • 学会等名: 第30回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-08-07
• [学会発表] ヒト/マウスキメラ型アポA-Iを用いたN末-C末ドメイン間相互作用の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小山真央, 木澤愛実, 田中将史, Lund-Katz, S., Phillips, M.C., 斎藤博幸
  • 学会等名: 第30回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-08-07
• [学会発表] アポA-Iの脂質結合性に及ぼすN末及びC末ドメイン構造の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 斎藤博幸, 小山真央, 田中将史, Lund-Katz, S., Phillips, M. C.
  • 学会等名: 日本膜学会第30年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] アポリポ蛋白質EのN末、C末ドメインのグリコサミノグリカン結合性への寄 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出口敬子, 山内悠子, 中野実, 半田哲郎, 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] C末端単一トリプトファン変異体を用いたアポE-脂質複合体の構造評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 奥村優介, 高木千佳, 田中将史, Lund-Katz, S., 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] フラグメントペプチドを用いた血清アミロイドA(SAA)各領域の脂質結合性の比較 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大田慎也, 田中将史, 川上徹, 相本三郎, 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] C末端フラグメントペプチドによるapoA-I Nichinan変異体の構造と脂質結合性の評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中俊充, 久留島祐未, 田中将史, 杉浦眞喜子, Lund-Katz, S., 斎藤博幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] C末端単-トリプトファン変異体を用いたアポE-脂質複合体の構造評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 奥村 優介
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] マウスアポA-Iにおけるドメイン構造と脂質結合性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 斎藤博幸, 小山真央, 田中将史, Lund-Katz, S., Phillips, M.C.
  • 学会等名: 第29回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-11-26
• [備考]
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biophys/