生活習慣病原因解明の基盤となる構造体である細胞内脂肪滴の生物薬学的研究

• 研究課題/領域番号: 19590076
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 板部 洋之 昭和大学, 薬学部, 教授 (30203079)
• 研究分担者: 高橋 勝彦 昭和薬科大学, 准教授 (80307066) ; 加藤 里奈 昭和大学, 薬学部, 助教 (30392400) ; 小浜 孝士 (小濱 孝士) 昭和大学, 薬学部, 助教 (60395647)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2007年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 細胞内脂肪滴 / ADRP / 脂肪酸 / グルカゴン / Aキナーゼ / トリグリセリド / 脂肪肝 / メタボリックシンドローム / 生活習慣病 / 肝細胞 / アディポフィリン / 非アルコール性脂肪肝炎

研究概要

生活習慣病の要因である肥満や高脂血症は、脂質代謝異常に起因する。脂質代謝の基盤として注目されている細胞内脂肪滴は、種々細胞に普遍的に存在し脂質の蓄積と利用を担う構造体である。絶食により一過的に脂肪蓄積が亢進するマウス肝で、脂肪滴局在タンパク質のADRPが顕著に誘導され、そのADRPは通常の脂肪滴や膜画分とは異なる中間比重画分に分布することを見出した。培養肝細胞HuH-7に脂肪酸を添加すると、ADRPが誘導され脂肪滴が生成するが中間比重脂肪滴は生じない。一方、グルカゴン刺激すると中間比重脂肪滴が出現した。この反応はジブチリルcAMPで再現され、Aキナーゼ阻害剤によって抑制されたことから、肝細胞内脂肪滴形成を伴う脂肪蓄積に、グルカゴン刺激によるcAMP依存性の調節機構が存在することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid induces adipose differentiation-related protein through activation of retinoid X receptor in human choriocarcinoma BeWo cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuk K, Takahashi K, Nishimaki-Mogami T, Kagechika H, Yamamoto M, and Itabe H.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull (In press)
  • NAID: 130000117213
• [雑誌論文] Transient increase in plasma oxidized LDL during the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato R, Mori C, Kitazato K, Arata S, Obama T, Mori M, Takahashi K, Aiuchi T, Takano T, and Itabe H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 29(1) ページ: 33-39
• [雑誌論文] Transient increase in plasma oxidized LDL during the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato R, Mori C, Kitazato K, Arata S, Obama T, Mori M, Takahashi K, Aiuchi T, Takano T, Itabe H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 ページ: 33-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-g down-regulates secretoglobin 3A1 gene expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada A. Suzuki D, Miyazono A, Oshima K, Kamiya A, Zhao B, Takami M, Donnelly RP, Itabe H, Yamamoto M, Kimura S, Kamijo R.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 379 ページ: 964-968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of inhibition of tumor angiogenesis by β-hydroxyisovalerylshikonin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komi Y, Suzuki Y, Shimamura M, Kajimoto S, Nakajo S, Masuda M, Shibuya M, Itabe H, Shimokado K, Oettgen P, Nakaya K, Kojima S.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 269-277
  • NAID: 10025142358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic urotensin II infusion enhances macrophage foam cell formation and atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Y, Watanabe T, Suguro T, Nagashima M, Kato R, Hongo S, Itabe H, Miyazaki A, Hirano T, Adachi M.
  • 雑誌名: J. Hypertens 26(10) ページ: 1955-1965
• [雑誌論文] Analyses of group III secreted phospholipase A2 transgenic mice reveals potential participation of this enzyme in plasma lipoprotein modification (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Kato R, Isogai Y, Saka G, Ohtsuki M, Taketomi Y, Yamamoto K, Tsutsumi K, Yamada J, Masuda S, Ishikawa Y, Ishii T, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hatakeyama S, Hara S, Kudo I, Itabe H, and Murakami M.
  • 雑誌名: macrophage foam cell Formation, and atherosclerosis. J. Biol. Chem. 283(48) ページ: 33483-33497
• [雑誌論文] Plasma levels of oxidized low density lipoprotein are associated with stable angina pectoris and modalities of acute coronary syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imazu M, Ono K, Tadehara F, Kajiwara K, Yamamoto H, Sumii K, Tasaki N, Oiwa J, Shimohara Y, Gomyo Y, Itabe H.
  • 雑誌名: Int. Heart J. 49 ページ: 515-524
  • NAID: 130000069060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic urotensin II infusion enhances macrophage foam cell formation and atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Y, Watanabe T, Suguro T, Nagashima M, Kato R, Hongo S, Itabe H, Miyazaki A, Hirano T, Adachi M.
  • 雑誌名: J. Hypertens. 26 ページ: 1955-1965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of group III secreted phospholipase A2 transgenic mice reveals potential participation of this enzyme in plasma lipoprotein modification, macrophage foam cell Formation, and atherosclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Kato R. Isogai Y, Saka G, Ohtsuki M, Taketomi Y, Yamamoto K, Tsutsumi K, Yamada J, Masuda S, Ishikawa Y, Ishii T, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hatakeyama S, Hara S. Kudo I, Itabe H, Murakami M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 33483-33497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion of atherosclerotic plaque into tunica media causes coronary outward remodeling in WHHLMI rabbits. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiomi M, Yamada S, Matsukawa A, Itabe H, Ito T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 198 ページ: 287-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ox-LDL activates PPARα and PPARγ through MAPK-dependent COX-2 expression in macrophages. (2008)
  • 著者名/発表者名: Taketa K, Matsumura T, Yano M, Ishii N, Senokuchi T, Motoshima H, Murata Y, Kim-Mitsuyama S, Kawada T, Itabe H, Takeya M, Nishikawa T, Tsuruzoe K, Araki E.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 9852-9862
  • 査読あり
• [雑誌論文] A tryrosine kinase inhibitor,β-hydroxyisovalerylshikonin,inducepoptosis in human lung cancer DMS114 cells through reduction of dUTP nucleotidohydrolase activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto S, Horie M, Manabe H, Masuda Y, Shibayama-lmazu T, Nakajo S, Xiang Feng Gong, Obama T, Itabe H, Nakaya K.
  • 雑誌名: BBA-Molecular Basis of Disease. 1782 ページ: 41-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection agahlst oxidative stress-hlduced hepatic injury by intracellular type II PAF-acetylhydrolase by metabolism of oxidized phospholipids in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Inoue T, Yoshida Y, Sato H, Matsusue T, Itabe H, Niki E, Aoki J, Arai H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 1628-1636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of apoptosis in PA-10varian cancer cells by vitamin K2 isassociated with an increase in the level of TR3/Nur77 and itsaccumulation in mitochondria and nuclei (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibayama-lmazu T, Fupsawa Y, Masuda Y, Aiuchi T, Nakajo S, Itabe H, Nakaya K.
  • 雑誌名: J.Can.Res.Clip.Oncol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion of atherosclerotic plaque into tunica media causes coronaoutward remodeling in WHHLMI rabbits (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiomi, M., Yamada, S.; Matsukawa, A., Itabe, H., Ito, T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of modified apolipoprotein B-100 structures formed in oxidized low-density lipoprotein using LC-MS/MS (2007)
  • 著者名/発表者名: Obama T, Kato R, Masuda Y, Takahashi K, Aiuchi T, and Itabe H.
  • 雑誌名: Proteomics 7 ページ: 2132-2141
• [雑誌論文] Involvement of long chain acyl-CoA synthetase in local synthesis of neutral lipids in cytoplasmic lipid droplets in human hepatocyte HuH7 (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Itabe H, Kinoshita T, Homma KJ, Onoduka J, Mori M, Yamaguchi S, Makita M, Higashi Y, Yamashita A, Takano T.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 48 ページ: 1280-1292
• [雑誌論文] Scavenger receptors for oxidized lipoprotein in age-related maculadegeneration (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamei M, Yoneda K, Kume N, Suzuki M, Itabe H, Matsuda K, Shimaoka T, Minami M, Yonehara S, Kita T, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology and Visual Science 58 ページ: 1801-1807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated plasma levels of oxidized low-density lipoprotein relate to the presence of angiographically detected complex and thrombotic coronary artery lesion morphology in patients with unstable angina (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashita H, Ehara S, Yoshiyama M, Naruko T, Haze K, Shirai N, Sugama Y, Ikura Y, Ohsawa M, Itabe H, Kataoka T, Kobayashi Y, Becker AE, Yoshikawa J, Ueda M.
  • 雑誌名: Circulation Journal 71 ページ: 681-687
  • NAID: 110006273602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized phospholipids in the macula increase with age and in eyes with age-related macular degeneration (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kamei M, Itabe H, Yoneda K, Bando H, Kume N, Tano Y.
  • 雑誌名: Molecular Vision 13 ページ: 772-778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of modified apolipoprotein B-100 structures formed in oxidized low-density lipoprotein using LC-MS/MS (2007)
  • 著者名/発表者名: Obama T, Kato R, Masuda Y, Takahashi K, Aiuchi T, Itabe H.
  • 雑誌名: Proteomics 7 ページ: 2132-2141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinguished effects of antiphospholipid antibodies and anti-oxidizedLDL antibodies on oxidized LDL uptake by macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Tada K, Itabe H, Ueno T, Liu PH, Tsutsumi A, Kuwana M, Yasuda T, Shoenfeld Y, de Groot PG, Matsuura E.
  • 雑誌名: Lupus 16 ページ: 929-938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative feedback loop in bim-caspase-3 axis regulating apoptosis andctivity of osteoclasts (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakeyama H, Akiyama T, Takahashi K, Amano H, Kadono Y, Nakamura M, Oshima Y, Itabe H, Nakayama KI, Nakayama K, Nakamura K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 22 ページ: 1631-1639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of long chain aeyl-CoA synthetase in local synthesis oneutral lipids in cytoplasmic lipid droplets in human hepatocyte HuH7 (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Itabe H, Kinoshita T, Homma KJ, Onoduka J, Mori M, Yamaguchi S, Makita M, Higashi Y, Yamashita A, Takano T.
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research. 48 ページ: 1280-1292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid induces adipose differentiation-related protein through activation of retinoid X receptor in human choriocarcinoma BeWo cells
  • 著者名/発表者名: Suzuk K, Takahashi K, Mogami NT, Kagechika H, Yamamoto M, Itabe H.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. (印刷中)
  • NAID: 130000117213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of oxidized low-density lipoproteins in gingival crevicular fluid from dentalpatients
  • 著者名/発表者名: Sakiyama Y, Kato R. Inoue S, Suzuki K, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J. Perodont. Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-10 correlates with oxidized low density lipoprotein in coronary culprit plaques.
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Imamura T, Ishikawa T, Yamashita A, Shibata Y, Itabe H, Kitamura K, Asada Y.
  • 雑誌名: Thromb. Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Structure and generation of plasma oxidized LDL during the atherogenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe.
  • 学会等名: Lipid Peroxidation 2008
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2008-10-15
• [学会発表] Structure and generation of plasma oxidized LDL during the atherogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe.
  • 学会等名: Lipid Peroxidation 2008
  • 発表場所: 軽井沢
• [学会発表] Behavior of plasma oxidized LDL levels during the early stage of atherosclerosis on apoHpoproteiE knockout mice (2007)
  • 著者名/発表者名: H Itabe
  • 学会等名: Oxidative Sress Summit
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル、大阪
  • 年月日: 2007-07-15
• [学会発表] Induction of intracellular lipid droplet proteins by lipids in pathological conditions (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe, Y. Masuda, N. Sasabe, K. Kitazato, K. Takahashi, J. Aoki, H. Arai, and T. Takano.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Phospholipase A_2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Sorrento, Italy
• [学会発表] Behavior of plasma oxidized LDL levels during the early stage of atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe.
  • 学会等名: Oxidative Stress Summit
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Atherosclerosis and inflammation: a perspective through oxidized low-density lipoprotein (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe.
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Development of Anti-inflammatory Drugs
  • 発表場所: Gyeongsan, Korea
• [学会発表] Induction of intracellular lipid droplet proteins by lipids in pathological conditions (2007)
  • 著者名/発表者名: H Itabe
  • 学会等名: International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Dorrento,Italy
• [学会発表] 酸化LDL研究の最前線〜overview (2007)
  • 著者名/発表者名: 板部 洋之
  • 学会等名: 第39回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
• [図書] 酸化ストレスの医学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小浜孝士, 板部洋之, 他80名
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] "New Frontiers in Lifestyle-related Disease."eds.By Miyazaki, A.and Imawari, M. (2007)
  • 著者名/発表者名: Itabe, H., Masuda, Y., Sasabe, N. Kitazato, K., Arai, H., Takano, T.
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: Springer(Tokyo)