HIV-Tat宿主cofactor P-TEFbを標的とするエイズ治療薬開発研究

• 研究課題/領域番号: 19590116
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 深澤 秀輔 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 室長 (10218878)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2008年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: HIV-1 / P-TEFb / Tat / Cyclin T / CDK9 / Cyclin K / BRD4

研究概要

HIV-1 Tat及びTat の宿主cofactor P-TEFbを標的とした薬剤の研究を行った。Cyclin KはTat-responsive motifを欠くため、Tat/P-TEFb/TAR複合体形成を阻害する可能性がある。Cyclin K をHIV-1と293T細胞に発現させるとCyclin Kの発現量に応じてHIV-1産生は低下し、Cyclin Kはレンチウイルス複製の負の調節因子であることがわかった。またMT-4細胞をHIV-1耐性にするcDNA を探索し、BRD4 C末端領域(BRD4-CTD)を得た。BRD4-CTDはTat依存性のLTRからの転写を選択的に抑制した。以上はHIV-1複製がCyclin T1を含むP-TEFb に強く依存すること、またCyclin T1のBRD4結合領域が抗HIV薬の新規標的となることを示す。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of the P-TEFb complex-interacting domain of Brd4 as an inhibitor of HIV-1 replication by functional cDNA library screening in MT-4 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Urano, E., Kariya, Y., Futahashi, Y., Ichikawa, R., Hamatake, M., Fukazawa, H., Morikawa, Y., Yoshida, T., Koyanagi, Y., Yamamoto, N., and Komano, J.
  • 雑誌名: FEBS Letters 582 ページ: 4053-4058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin K/CPR4 inhibits primate lentiviral replication by inactivating Tat/P-TEFb-dependent LTR transcription. (2008)
  • 著者名/発表者名: Urano, E., Shimizu, S., Futahashi, Y., Hamatake, M., Morikawa, Y., Takahashi, N., Fukazawa, H., Yamamoto, N., and Komano, J.
  • 雑誌名: AIDS 22 ページ: 1081-1083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin K/CPR4 inhibits primate lentiviral replication by inactivating Tat/positive transcription elongation factor b-dependent long terminal repeat transcription (2008)
  • 著者名/発表者名: Urano, E., et al.
  • 雑誌名: AIDS 22 ページ: 1081-1083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the P-TEFb complex-interacting domain of Brd4 as an inhibitor of HIV-1 replication by functional cDNA library screening in MT-4 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Urano, E., et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 4053-4058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin K/CPR4 inhibits primate lentiviral replication by inactivating Tat/P-TEFb-dependent LTR transcription. (2008)
  • 著者名/発表者名: Urano, E., et. al.
  • 雑誌名: AIDS (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gamma-herpesviruses and cellular signaling in AIDS-associated malignancies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K., Fukazawa, H., Murakami, Y., Takahashi, N., Yamagoe, S., and Uehara, Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 1288-1296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gamma-herpesviruses and cellular signaling in AIDS associated malignancies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 1288-1296
  • 査読あり