ユビキチン(様)修飾によるDNA複製・修復の制御とがん化との関連

• 研究課題/領域番号: 19590272
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 内田 千晴 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60223567)
• 研究分担者: 北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
• 連携研究者: 北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: pRB / クロマチン / ユビキチン / DNA複製 / がん化

研究概要

癌抑制遺伝子産物RBタンパク質(pRB)は、細胞増殖を正に制御しているE2F依存性の遺伝子発現を抑制する。最近pRBは細胞周期進行の抑制に働くのみならず、DNA複製制御因子との結合を介する複製反応阻害や、DNAダメージで誘導される細胞周期停止にも関与することが分かってきた。またDNAおよび染色体ヒストンのメチル化を介し、遺伝子発現を負に制御すると考えられているjumonjiは、pRBと結合することが知られている。これらはpRBと染色体(クロマチン)関連因子との相互作用が、適切な細胞機能の維持に重要であることを意味している。我々はpRBおよびpRB結合蛋白質のユビキチン様修飾とクロマチン制御との関連に注目し、次の2項目を目的として研究を進めた。1) RBタンパク質のユビキチン(様)修飾がDNA複製・修復関連因子との相互作用に関与し、複製・修復の過程を制御もしくは撹乱する可能性を検証する。2) pRBと結合する染色体制御関連因子のユビキチン化による細胞周期依存的な量的制御機構を解明し、がん化との関連を検証する。
本研究期間内では以下のような成果を得た。
(1) 2005年に我々はpRBがMdm2によってユビキチン化され、プロテアソーム依存的分解を受けることを報告した(Uchida et.al. EMBO J.)。本研究ではpRBが新規の修飾を受けることにより、pRB-E2F結合が抑制されることを見出した。この修飾はユビキチン様修飾因子の一つによるものであった。
(2) Mdm2はユビキチン化以外の働きによって、pRBの染色体への結合を制御している可能性が示された。
(3) jumonjiはMdm2によってユビキチン化されることが分かった。しかし、そのユビキチン化とjumonjiの安定性制御との関連性を示す結果は得られず、Mdm2によるjumonjiのユビキチン化は蛋白質分解以外のシグナルとなる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] TSU68 prevents liver metastasis of colon cancer xenografts by modulating the pre-metastatic niche (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., Kikuchi, H., Ohta, M., Kawabata, T., Hiramatsu, Y., Kondo, K., Baba, M., Kamiya, K., Tanaka, T., Kitagawa, M., Konno H.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 9754-9762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrarenal RAS activity and urinary angiotensinogen excretion in anti-thymocyte serum nephritis rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, N., Yamamoto, T., Huang, Y., Misaki, T., Fukasawa, H., Suzuki, H., Togawa, A., Suzuki, S., Fujigaki, Y., Nakagawa, T., Nakamura, Y., Suzuki, F., Kitagawa, M., Hishida, A.
  • 雑誌名: Am J.Physiol Renal Physiol 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel insights into FGD3, a putative GEF for Cdc42, that undergoes SCFFWD1/ss-TrCP-mediated proteasomal degradation analogous to that of its homologue FGD1 but regulates cell morphology and motility differently from FGD1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, M., Matsushima, M.,Hagiwara, H., Oshima, T., Fujino, T., Ando, K., Kikugawa, K., Tanaka, H., Miyazawa,K., Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 329-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirh2 interacts with and ubiquitylates signal recognition particle receptor beta subunit (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe, K., Hattori, T., Isobe, T., Kitagawa, K., Oda, T., Uchida, C., Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Biomed Res 29 ページ: 53-60
  • NAID: 130004470702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress via p53 pathway causes apoptosis by mitochondrial Noxa upregulation in doxorubicin-treated neuroblastoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurata, K., Yanagisawa, R., Ohira, M., Kitagawa, M., Nakagawara, A., Kamijo, T.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 741-754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of TGF-beta signaling by Smads and its roles in tissue fibrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa, H., Yamamato, T., Kitagawa, M. and Hishida, A.
  • 雑誌名: Current signal transduction therapy(review article) 3 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSU68 prevents liver metastasis of colon cancer xenografts by modulating the pre-metastatic niche. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 9754-9762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrarenal RAS activity and urinary angiotensinogen excretion in anti-thymocyte serum nephritis rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, N., et al.
  • 雑誌名: Am J. Physiol Renal Physiol. 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel insights into FGD3, a putative GEF for Cdc42, that undergoes SCFFWDl/β-TrCP-mediated proteasomal degradation analogous to that of its homologue FGD1 but regulates cell morphology and motility differently from FGD1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, M., et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 329-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirh2 interacts with and ubiquitylates signal recognition particle recept or beta subunit (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe, K., et. al.
  • 雑誌名: Biomed Res. 29 ページ: 53-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirh2 Promotes Ubiquitin-Dependent Degradation of the CDK Inhibitor p27Kip1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori, T, Isobe, T, Abe, K, Kikuchi, H, Kitagawa, K, Oda, T, Uchida, C, Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Research 67 ページ: 10789-10795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical and functional regulation of CHOP(C/EBP homologous protein)through the N-terminal portion (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, N, Hattori, T, Kitagawa, M, Onozaki, K, and Hayashi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 35687-35694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Extracellular Signal-Regulated Kinases to the IL-1-induced Growth Inhibition of Human Melanoma Cells A375 (2007)
  • 著者名/発表者名: Arakawa, T, Yamamura, T, Hattori, T, Hayashi H, Mori, A, Yoshida, A, Uchida, C, Kitagawa, M, Onozaki, K.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 8 ページ: 80-89
• [雑誌論文] Cys-881 is essential for the trafficking and secretion of truncated mutant ceruloplasmin in aceruloplasminemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Kono, S, Suzuki, H, Oda, T, Takahashi, Y, Shirakawa, K, Takahashi, Y, Kitagawa, M, Miyajima, H.
  • 雑誌名: J.Hepatology 47 ページ: 844-850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of loss of heterozygosity of the c-kit gene on prognosis after hepatectomy for metastatic liver gastrointestinal stromal tumors (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H, Yamamoto, M, Hiramatsu, Y, Baba, M, Ohta, M, Kamiya, K, Tanaka, T, Suzuki, S, Sugimura, H, Kitagawa, M, Kanai, T, Kitayama, Y, Kanda, T, Nishikura, K, Konno, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1734-1739
  • NAID: 10020119012
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARA54 is involved in transcriptional regulation of the cyclin D1 gene in human cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H, Uchida, C, Hattori, T, Isobe, T, Hiramatsu, Y, Kitagawa, K, Oda, T, Konno, H, Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 1752-1758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal damage in obstructive nephropathy is decreased in Skp2-deficient mice. Am (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S, Fukasawa, H, Kitagawa, K, Uchida, C, Hattori, T, Isobe, T, Oda, T, Misaki, T, Ohashi, N, Nakayama, K, Nakayama, K, I., Hishida, A, Yamamoto, T, Kitagawa, M.
  • 雑誌名: J.Pathol 171 ページ: 473-483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of pRB at Ser612 by Chk1/2 leads to a complex between pRB and E2F-1 after DNA damage (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue, Y, Kitagawa, M, Taya, Y.
  • 雑誌名: EMBO J 26 ページ: 2083-2093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered neural stem cells migrate and suppress glioma cell growth at distant intracranial sites (2007)
  • 著者名/発表者名: Li, S, Gao, Y, Tokuyama, T, Yamamoto, J, Yokota, N, Yamamoto, S, Terakawa, S, Kitagawa, M, Namba, H.
  • 雑誌名: Cancer Letters 251(2) ページ: 220-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirh2 Promotes Ubiquitin-Dependent Degradation of the CDK Inhibitor p27Kip1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori, T., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 10789-10795
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARA54 is involved in transcriptional regulation of the cyclin D1 gene in human cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H., et. al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 1752-1758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal damage in obstructive nephropathy is decreased in Skp2-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., et. al.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol 171 ページ: 473-483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of loss of heterozygosity of the c-kit gene on prognosis after hepateCtOmy for metastatic liver gastrointestinal stromal tumors (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1734-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cys-881 is essential for the trafficking and secretion of truncated mutant ceruloplasmin in aceruloplasminemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Kono, S., et. al.
  • 雑誌名: J.Hepatology 47 ページ: 844-850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress via p53 pathway causes apoptosis by mitochondrial Noxa upregulation in doxorubicin-treated neuroblastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurata, K., et. al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 741-754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical and functional regulation of CHOP (C/EBP homologous protein)through the N-terminal al portion (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, N., et. al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 282 ページ: 35687-35694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Extracellular Signal-Regulated Kinases to theI IL-1-induced Growth Inhibition of Human Melanoma Cells A375 (2007)
  • 著者名/発表者名: Arakawa, T., et. al.
  • 雑誌名: International lmmunopharmacology 8 ページ: 80-89
  • 査読あり
• [学会発表] GPR48による癌転移機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 磯部智康, 島田真衣, 劉寧, 北川恭子, 鈴木小由里, 小田敏明, 服部隆行, 内田千晴, 北川雅敏
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] タンパク質過剰発現誘導性小胞体の構造と機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小田敏明, 服部隆行, 磯部智康, 北川恭子, 内田千晴, 横田貞記, 北川雅敏
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] 細胞周期制御分子p27のユビキチン依存的分解機構と病態 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会、第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 細胞周期制御分子p27のユビキチン依存的分解機構と病態 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北川 雅敏
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 腎障害進行におけるSkp2発現充進の解析;Skp2K:0マウスを用いた検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 小由里
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 腎障害進行におけるSkp2発現亢進の解析 : Skp2KOマウスを用いた検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木小由里, 深澤洋敬, 北川恭子, 戸川証大橋温, 小田敏明, 内田千晴, 服部隆行, 中山敬一, 山本龍夫, 菱田明, 北川雅敏
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会、第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-07
• [学会発表] Novel regulatory mechanisms of Cyclin D1 expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, M, et.al.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] 癌関連核内因子のユビキチン依存的制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏
  • 学会等名: Nulear Signaling JAPAN 2007シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-13
• [学会発表] 癌関連核内因子のユビキチン依存的制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北川 雅敏
  • 学会等名: Nuclear Signaling JAPAN2007シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-13
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/bio1/index-j.html
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/bio1/index-j.html
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/bio1/index-j.html