αシヌクレインやタウの細胞内凝集体形成モデルの構築とその応用

• 研究課題/領域番号: 19590297
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 野中 隆 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主席研究員 (30356258)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: αシヌクレイン / 細胞内蓄積 / パーキンソン病 / ユビキチン / リン酸化 / 神経変性疾患 / 細胞内蓄積モデル / 細胞モデル / レビー小体

研究概要

研究室レベルで使用可能な培養細胞を用いて,実際の患者脳に存在するレビー小体の性質とほぼ同じで、かつ再現性のよい細胞内αシヌクレイン蓄積モデル細胞を確立した。この細胞モデルで出現する異常構造物は,リン酸化およびユビキチン化αシヌクレインから成り,細胞内において高度に不溶化しており,レビー小体とほぼ同様な性質を有していた。このαシヌクレイン蓄積細胞は,顕著な細胞死を引き起こした。

研究成果

• [雑誌論文] Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation of intracellular aggregates of TDP-43 (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka et al (他4名)
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet in press ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of casein kinase-1 phosphorylation sites on TDP-43 (2009)
  • 著者名/発表者名: kametani et al (他6名,2番目)
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 382 ページ: 405-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of alpha-synuclein fibril assembly by small molecules : Analysis using epitope-specific antibodies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda et al (他8名,3番目)
  • 雑誌名: FEBS Lett. 583 ページ: 787-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conversion of wild-type alpha-synuclein into mutant-type fibrils and its propagation in the presence of A30P mutant (2009)
  • 著者名/発表者名: Yonetani et al (他6名,2番目)
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 7940-7950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Arai et al (他8名,4番目)
  • 雑誌名: Acta. Neuropathol. 117 ページ: 125-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 pathological inclusions in ALS and FTLD-U are recapitulated in SH-SY5Y cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka et al (他5名)
  • 雑誌名: FEBS Lett. 583 ページ: 394-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 pathological in clusions in ALS and FTLD-U are recapitulated in SH-SY5Y cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, et al
  • 雑誌名: FEBS Letters 583 ページ: 394-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies (2009)
  • 著者名/発表者名: Arai, et al
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 117 ページ: 125-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conversion of wild-type alpha-synuclein into mutant-type fibrils and its propagation in the presence of A30P mutant (2009)
  • 著者名/発表者名: Yonetani, et al
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 7940-7950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of alpha-synuclein fibril assembly by small molecules : Analysis using epitope-specific antibodies (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda, et al
  • 雑誌名: FEBS Letters 583 ページ: 787-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of casein kinase-1 phosphorylation sites on TDP-43 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kametani, et al
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 382 ページ: 405-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal phosphorylation of Ser409/410 of TDP-43 in FTLD-U and ALS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inukai et al (他10名,2番目)
  • 雑誌名: FEBS Lett. 582 ページ: 2899-2904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa et al (他13名,3番目)
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 64 ページ: 60-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, et al
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 64 ページ: 60-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal phosphorylation of Ser409/410 of TDP-43 in FTLD-U and ALS (2008)
  • 著者名/発表者名: Inukai Y, et al
  • 雑誌名: FEBS Letters 582 ページ: 2899-2904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Casein kinase 2 is the major enzyme in brain that phosphorylates Ser129 of human alpha-synuclein : Inplication for alpha-synucleinopathies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nonaka et al (他9名)
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 4711-4717
• [雑誌論文] TDP-43 is deposited in the Guam parkinsonism-dementia complex brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M., et. al
  • 雑誌名: Brain 130 ページ: 1386-1394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Casein kinase 2 is the major enzyme in brain that phosphorylates Ser129 of human alpha-synuclein:Inplication for alpha-synucleinopathies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, et. al
  • 雑誌名: FEBS letters 581 ページ: 4711-4717
  • 査読あり
• [雑誌論文] シヌクレイノパチーの基礎研究における最近の進歩 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野中 隆, 増田 雅美, 長谷川 成人
  • 雑誌名: Dementia Japan 21 ページ: 8-14
• [学会発表] Phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 inclusions are recapitulated in SH-SY5Y cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonaka et al (他5名)
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2008-11-17
• [学会発表] Phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 inclusions are recapitulated in SH-SY5Y cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, et al
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2008-11-17
• [学会発表] FTLD、ALSに蓄積する異常TDP-43の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 野中隆, 亀谷富由樹, 吉田眞理, 橋詰良夫, Beach T, 森田光哉, 中野今治, 織田辰郎, 土谷邦秋, 秋山治彦
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] TDP-43の細胞内封入体モデルの作製 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 新井哲明, 秋山治彦, 長谷川成人
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会シンポジウム
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] TDP-43の蓄積を中心とした神経病理 (2008)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 長谷川成人, 野中隆, 亀谷富由樹, 吉田眞理, 橋詰良夫, Beach T, 森田光哉, 中野今治, 織田辰郎, 土谷邦秋, 秋山治彦
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] TDP-43断片の発現による細胞内凝集体の形成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 新井哲明, 秋山治彦, 長谷川成人
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] TDP-43におけるSer409/410の異常リン酸化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 犬飼有紀, 野中隆, 新井哲明, 吉田眞理, 橋詰良夫, 秋山治彦, 久永眞市, 長谷川成人
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] αシヌクレインの線維形成におけるA30P凝集核の効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 米谷元邦, 犬飼有紀, 野中隆, 久永眞市, 長谷川成人
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] FTLD、ALSに蓄積する異常TDP-43の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 野中隆, 亀谷富由樹, 吉田眞理, 橋詰良夫, Thomas Beach, 森田光哉, 中野今治, 織田辰郎, 土谷邦秋, 秋山治彦
  • 学会等名: 平成20年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ,合同班会議,統合シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-08-09
• [学会発表] Intracellular aggregation of phosphorylated and ubiquit inated TDP-43 in SH-SY5Y cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, et al
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2008
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-27
• [学会発表] 神経変性疾患におけるリン酸化TDP-43の蓄積 (2008)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 長谷川成人, 秋山治彦, 野中隆, 亀谷富由樹, 池田研二, 近藤ひろみ, 下村洋子, 羽賀千恵, 土谷邦秋, 吉田眞理, 橋詰良夫, 新里和弘, 大島健一, 森田光哉, 中野今治
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] 患者脳に蓄積したTDP-43のリン酸化部位に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 長谷川成人, 秋山治彦, 野中隆, 亀谷富由樹, 池田研二, 近藤ひろみ, 下村洋子, 羽賀千恵, 土谷邦秋, 吉田眞理, 橋詰良夫, 新里和弘, 大島健一, 森田光哉, 中野今治
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] 遺伝子変位とFTD : Progranulin遺伝子を含めて (2008)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 長谷川成人, 西原真杉, 野中隆 等
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] FTDにおけるTDP-43蓄積の意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 新井哲明, 野中隆 等
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] Phosphorylated and ubiquitinated alpha-synuclein forms fibrillar inclusions in SH-SY5Y cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nonaka et al (他3名)
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2007-11-07
• [学会発表] Phosphorylated and ubiquitinated alpha-synuclein forms fibrillar inclusions in SH-SY5Y cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, et. al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego,USA
  • 年月日: 2007-11-07
• [備考]
  • URL: http://www.prit.go.jp/Ja/Archives/arch08.html#PAging
• [産業財産権] TDP-43蓄積細胞モデル (2008)
  • 発明者名: 野中隆ら(他4名)
  • 権利者名: 東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 2008-101899
  • 出願年月日: 2008-04-09
• [産業財産権] 遺伝子変位を用いた筋萎縮性側索硬化症の予測法 (2008)
  • 発明者名: 糸川昌成ら(他5名,4番目)
  • 権利者名: 東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 2008-095035
  • 出願年月日: 2008-04-01
• [産業財産権] TDP-43凝集物に特異的に結合する抗体 (2007)
  • 発明者名: 長谷川成人ら(他4名,3番目)
  • 権利者名: 東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 2007-178583
  • 出願年月日: 2007-07-06