ストレス環境下でのアポトーシス/オートファジー制御と癌の悪性化

• 研究課題/領域番号: 19590388
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 井上 寛一 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (30176440)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 癌抑制遺伝子 / アポトーシス / オートファジー

研究概要

我々が分離したDrs遺伝子は悪性腫瘍発生に癌抑制遺伝子として働く。本研究では、Drsノックアウト細胞を用いてDrsが増殖因子枯渇などのストレス環境下でのアポトーシス(細胞死)やオートファジー(自食作用)の制御に関わっていることを明らかにした。またDrsはウイルス増殖抑制にも関与することを見出した。これらの結果から、Drsが発癌抑制だけでなく、もっと広く生体防御に重要な役割をはたしていることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of drs tumor suppressor gene in highly malignant human pulmonary neuroendocrine tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimakage, M., Kodama, K., Kawahara, K.,Kim, C.J., Ikeda, Y., Yutsudo, M. and Inoue, H.
  • 雑誌名: Oncol. Rep 21 ページ: 1367-1372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin D1 downregulation is important for permanent cell cycle exit and initiation of differentiation induced by anchorage-deprivation in human keratinocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishi, K., Inoue, H., Schnier, J. B. and Rice, R. H.
  • 雑誌名: J. Cell. Biohem 106 ページ: 63-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin D1 downregulation is important for permanent cell cycle exit and initiation of differentiation induced by anchorage-deprivation in human keratinocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishi, K., Inoue, H., Schnier, J. B., Rice, R. H.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biohemistry 106 ページ: 63-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of drs tumor suppressor gene in highly malignant human pulmonary neuroendocrine tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimakage, M., Kodama, K., Kawahara, K., Kim, C. J., Ikeda, Y., Yutsudo, M., Inoue, H.
  • 雑誌名: Oncology Reports (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin D1b variant prpmotes cell invasiveness independent of binding to CDK in human bladder cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim, C. J., Nishi, K., Isono, T., Okuyama, Y., Tambe, Y., Okada, Y., Inoue, H.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Drs tumor suppressor is involved in the maturation process of autophagy induced by low serum (2009)
  • 著者名/発表者名: Tambe, Y., Yamamoto, A., Isono, T., Chano, T., Fukuda, M., Inoue, H.
  • 雑誌名: Cancer Letters (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Live imaging by time-lapse microscopy can more clearly evaluate the anti-apoptptic state of primary hepatocytes isolated from the Drs knockout mouse (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto, K., Wang, B., Hikosaka, K., Noritake, H., Shibata, K., Inoue, H., Suzuki, A., Inaba, K., Sakaguchi, T.,Suzuki, S., Konno, H. and Miura, N.
  • 雑誌名: Akita J. Med. 35 ページ: 231-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of alternative splicing of periostin in human bladder carcinogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kim, C.J., Isono, T., Tambe, Y., Chano,T., Okabe, H., Okada, Y., and Inoue, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol 32 ページ: 161-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of alternative splicing of periostin in human bladder carcinogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: C. J. Kim, et. al.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 32 ページ: 161-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of viral replication by stress-inducible GADD34 protein via the mammalian serine/threonine protein kinase mTOR pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Minami, K., Tambe, Y., Watanabe, R., Isono, T., Haneda, M., Isobe, K.,Kobayashi, K., Hino, O., Okabe, H., Chano,T. and Inoue, H.
  • 雑誌名: J. Virol 81 ページ: 11106-11115
  • 査読あり
• [雑誌論文] GADD34 induces p21 expression and cellular senescence (2007)
  • 著者名/発表者名: Minami, K., Inoue, H., Terashita, T.,Kawakami, T., Watanabe, R., Haneda, M.,Isobe, K., Okabe, H. and Chano, T.
  • 雑誌名: Oncol. Rep. 7 ページ: 1481-1485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of drs mRNA is associated with the progression of adult T-cell leukemia/1ymphoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimakage, M., Inoue, N., Oshima, K., Kawahara, K., Yamamoto, N., Oka, T., Tambe,Y., Yasui, K., Matsumoto, K., Yutsudo, M. and Inoue, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol 30 ページ: 1343-1348
  • 査読あり
• [雑誌論文] GADD34 inhibits mammalian target of rapamycin signaling via tuberous sclerosis complex and controls cell survival under bioenergetic stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, R., Tambe,Y., Inoue, H.,Isono, T., Haneda, M., Isobe, K.,Kobayashi. T., Hino, O., Okabe, H. and Chano, T
  • 雑誌名: Int.J. Mol. Med. 19 ページ: 475-483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor prone phenotype of mice deficient in a novel apoptosis-inducing gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Tambe, Y., Yoshioka-Yamashita, A., Mukaisho, K., Haraguchi, S., Chano, T., Isono, T., Kawai, T., Suzuki, Y., Kushima, R., Hattori, T., Goto, M., Yamada, S., Kiso, M., Saga, Y., Inoue, H.
  • 雑誌名: drs. Carcinogenesis 28 28 ページ: 777-784
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel tumor-related protein C7orf24, identified by proteome differential display of bladder urothelial carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, S., Iwaki, H., Inoue, H.,Isono, T., Yuasa, T., Nogawa, M., Maekawa,T., Ueda, M., Kajita, Y., Ogawa, O., Toguchida, J. and Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Proteomics Clin. Appl. 1 ページ: 192-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel tumor-related protein, C70rf24, identified by proteome differential display of bladder urothelial carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Kageyama, et. al.
  • 雑誌名: Proteomics Clin. Appl. 1 ページ: 192-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor prone phenotype of mice deficient in a novel apoptosis-inducing gene, drs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Tambe, et. al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 777-784
  • 査読あり
• [雑誌論文] GADD34 inhibits mammalian target of rapamycin signaling survival under bioenergetic stress (2007)
  • 著者名/発表者名: R. Watanabe, et. al.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med. 19 ページ: 457-483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of drs mRNA is associated with the progression of adult T-cellleukemia/lymphoma (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Shimakage, et. al.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 30 ページ: 1343-1348
  • 査読あり
• [雑誌論文] GADD34 induces p21 expression and cellular senescence (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Minami, et. al.
  • 雑誌名: Oncol. Rep. 7 ページ: 1481-1485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of viral replication by stress-inducible GADD34 protein via the mammalian serine/threonine protein kinase mTOR pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Minami, et. al.
  • 雑誌名: J. Virol. 81 ページ: 11106-11115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of cell invasiveness by periostin viaTAB1/TAK1
  • 著者名/発表者名: Isono, T., Kim, C. J., Ando, Y., Sakurai,H., Okada, Y. and Inoue, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Drstumor suppressor is involved in thematuration process of autophagy induced bylow serum
  • 著者名/発表者名: Tambe, Y., Yamamoto, A., Isono, T.,Chano, T., Fukuda, M. and Inoue, H.
  • 雑誌名: Cancer Letters (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin D1b variant prpmotes cell invasiveness independent of binding to CDK in human bladder cancer cells
  • 著者名/発表者名: Kim, C. J., Nishi, K., Isono, T.,Okuyama, Y., Tambe, Y., Okada, Y. and Inoue, H.
  • 雑誌名: Mol .Carcinog (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] エネルギー枯渇に対するストレス応答における癌抑制遺伝子drsの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 旦部幸博、前田理亜、山本章嗣、茶野徳宏、井上寛一
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Splicing variant cyclin D1bによる膀胱癌細胞の悪性化促進の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上寛一、西香代子、奥山雄介、旦部幸博、岡田裕作、礒野高敬、金哲將
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Periostinによる癌の浸潤・転移抑制機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 礒野高敬, 金哲將, 安藤幸宏, 櫻井宏明, 山本章嗣, 井上寛一
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] RB1CC1 binds and activates RB1 promoter (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaichiro Ikebuchi, Tokuhiro Chano, Takahiro Isono, Hirokazu Inoue, Hidetoshi Okabe
  • 学会等名: 第67回日本癌学会ワークショップ
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Periostin associates with TAB1 toactivate TAK1 and suppresses cell invasiveness (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Isono, Chul Jang Kim, Hiroaki Sakurai, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Cyclin D1b variant enhances cell invasiveness of human bladder cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Chul Jang Kim, Takahiro Isono, YukihiroTambe, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Regulation of autophagy maturation by the interaction of Drs tumor suppressor and Rab24 (2008)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Regulation of autophagy maturation by the interaction of Drstumor suppressor and Rab24 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tambe, Y., Isono, T., Chano, T., Inoue, H.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Periostin associates with TAB1 to activate TAK1 and suppresses cell invasiveness (2008)
  • 著者名/発表者名: Isono, T., Kim, C. J., Sakurai, H., Okada, Y. Inoue, H.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Splicing variant cyclin D1 bによる膀胱癌細胞の悪性化促進の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上寛一, 西香代子, 奥山雄介, 旦部幸博, 岡田裕作, 礒野高敬, 金哲將
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] RB1CC1 はhSNF5, p53と転写因子複合体を形成し、RB1,p16,p21の転写を促すことにより、RB経路を総合的に増強する (2007)
  • 著者名/発表者名: 茶野 徳宏、池淵 嘉一郎、礒野 高敬、井上 寛一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] ウイルス感染防御におけるストレス応答蛋白GADD34とTSC/mTOR経路の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 井上 寛一、南 佳ほり、旦部 幸博、礒野 高敬、渡部 亮介、磯部 健一、樋野 興夫、茶野 徳宏
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] Stress-inducible GADD34 interacts with TSC1/2 to suppress mTOR signaling patyhway (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Inoue, Kahori Minami, Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] An apoptosis inducing tumor suppresser, Drs, interacts with Rab24 and regulates the maturation process of autophagy (2007)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Roles of stress-inducible GADD34 for cell survival in energy depletion and cellular senescense (2007)
  • 著者名/発表者名: Kahori Minami, Hirokazu Inoue, Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Down-regulation of drs tumor suppressor gene in neuroendocrine tumors of the lung (2007)
  • 著者名/発表者名: Misuzu Shimakage, Ken Kodama, Kunimitsu Kawahara, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] RB1CC1 enhances RB pathway in cooperation with hSNF5 and p53 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaichiro Ikebuchi, Tokuhiro Chano, Takahiro Isono, Hirokazu Inoue, Hidetoshi Okabe
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Periostin activates TAKI and Suppresses cell invasiveness (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Isono, Chul Jang Kim, Hiroaki Sakurai, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] RB1CC1はhSNF5, p53と転写因子複合体を形成し、RB1, p16, p21の転写を促すことにより、RB経路を総合的に増強する (2007)
  • 著者名/発表者名: 茶野徳宏、池淵嘉一郎、礒野高敬、井上寛一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ウイルス感染防御におけるストレス応答蛋白GADD34とTSC/mTOR 経路の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 井上寛一、南佳ほり、旦部幸博、礒野高敬、渡部亮介、磯部健一、樋野興夫、茶野徳宏
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] An apoptosis inducing tumor suppressor, Drs, interacts with Rab24 and regulates thematuration process of autophagy (2007)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第66回日本癌学会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] RB1CC1 enhances RB pathway in cooperation with hSNF5 and p53 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaichiro Ikebuchi, Tokuhiro Chano,Takahiro Isono, Hirokazu Inoue, Hidetoshi Okabe
  • 学会等名: 第66回日本癌学会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Roles of stress-inducible GADD34 for cell survival in energy depletion and cellular senescense (2007)
  • 著者名/発表者名: Kahori Minami, Hirokazu Inoue,Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano
  • 学会等名: 第66回日本癌学会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Stress-inducible GADD34 interactswith TSC1/2 to suppress mTOR signaling patyhway (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Inoue, Kahori Minami,Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Analysis of oncogenic activities of cyclin D1b variant in human bladder cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Chul Jang Kim, Takahiro Isono,Yukihiro Tambe, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Down-regulation of drs tumor suppressor gene in neuroendocrine tumors of the lung (2007)
  • 著者名/発表者名: Misuzu Shimakage, Ken Kodama, Kunimitsu Kawahara, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第66 回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Periostin activates TAK1 and Suppresses cell invasiveness (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Isono, Chul Jang Kim, Hiroaki Sakurai, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue
  • 学会等名: 第66 回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜