前立腺癌の骨転移巣形成を促進するTGFβをMMP13が活性化するメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19590400
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 二口 充 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (60275120)
• 研究分担者: 白井 智之 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60080066)
• 連携研究者: 白井 智之 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60080066)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2007年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 腫瘍 / 骨転移 / 前立腺癌 / TGF-beta / MMP13 / 骨微小環境 / 腫瘍・間質相互作用 / プロテアーゼ / 骨芽細胞

研究概要

前立腺癌の骨転移巣では、腫瘍細胞と宿主の間質細胞である骨芽・破骨細胞が相互作用し骨転移巣が形成される。一方、MMPは腫瘍・間質相互作用で重要な役割を果たすことが知られている。本研究では、どのMMPがどのように骨微小環境での腫瘍間質相互作用に働くかを検討した。我々の開発した動物モデルを用い、ラット前立腺癌が溶骨・造骨性変化を伴い増殖する組織像が観察される骨浸潤先進部と対照として非浸潤部からRNAを抽出し、microarray解析した結果、浸潤先進部では、MMP7とMMP13が高発現していた。我々はMMP13に着目し、MMP13の免疫染色を行ったところ、ラットの骨芽細胞が陽性であった。さらにMMP13を抑制するONO4817をラットに経口投与したところ、骨浸潤先進部における活性型TGFβの濃度が減少し、破骨細胞の誘導と溶骨性変化の抑制が観察された。以上より、前立腺癌が増殖する骨微小環境では、潜在型TGFβが骨芽細胞由来のMMP13により活性化され、前立腺癌や破骨細胞にTGFβのシグナルが伝達された結果、前立腺癌の骨転移巣が進展することが考えられ、MMP13は骨微小環境での腫瘍・間質相互作用で重要な役割を果たすことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta signaling at the tumor-bone interface promotes mammary tumor growth and osteoclast activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Nannuru, K. C., Varney, M. L., Sadanandam, A., Nakao, K., Asai, K., Shirai, T., Sato, S. Y., and Singh, R. K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 71-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta signaling at the tumor-bone interface promotes mammary tumor growth and osteoclast activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi M
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 71-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] enhances mammary tumor-induced osteolysis by generating soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (2008)
  • 著者名/発表者名: Wilson, T. J., Nannuru, K. C., Futakuchi,M., Sadanandam, A., and Singh, R. K. Cathepsin G
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 5803-5811
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor beta derived from bone matrix promotes cell proliferation of prostate cancer and osteoclast activation-associated osteolysis in the bonemicroenvironment (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Futakuchi, M., Ogawa, K., Asamoto, M., Nakao, K., Asai, K., and Shirai, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 316-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in expression patterns of cell cycle regulators after cessation of genotoxic and non-genotoxic carcinogen treatment in the rat forestomach (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi, Y., Ogawa, K., Futakuchi, M., Takahashi, S., Hirose, M., and Shirai, T
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 21 ページ: 77-87
  • NAID: 10027893586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of heat therapy using magnetic nanoparticles conjugated with cationic liposomes on prostate tumor in bone (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawai, N., Futakuchi, M., Yoshida, T., Ito, A., Sato, S., Naiki, T., Honda, H., Shirai, T., and Kohri, K.
  • 雑誌名: Prostate 68 ページ: 784-792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modifying effects of chitin, chitosan and their related compounds on 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]qu inoxaline (MeIQx) in a rat medium-term hepatocarcinogenesis model, and their post-initiation effects in a female rat 2-stage multi-organ carcinogenesis model (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawabe, M., Futakuchi, M., Tamano, S., Shirai, T., and Hirose, M.
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol 46 ページ: 2758-2763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin G enhances mammary tumor-induced osteolysis by generating soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (2008)
  • 著者名/発表者名: Wilson TJ
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 5803-5811
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor beta derived from bone matrix promotes cell proliferation of prostate cancer and osteoclast activation-associated osteolysis in the bone microenvironment (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato, S.
  • 雑誌名: Cancer Science 99 ページ: 316-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of heat therapy using magnetic nanoparticles conjugated with cationic liposomes on prostate tumor in bone (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawai, N.
  • 雑誌名: Prostate 26(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spleen but not tumor infiltration bydendritic and T cells is increased by intravenous adenovirus-Flt3 ligand injection (2007)
  • 著者名/発表者名: Solheim, J. C., Reber, A. J., Ashour, A. E., Robinson, S., Futakuchi, M., Kurz, S. G., Hood, K., Fields, R. R., Shafer, L. R., Cornell, D., Sutjipto, S., Zurawski, S., LaFace, D. M., Singh, R. K., and Talmadge, J. E.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 14 ページ: 364-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both early and late stages of hepatocarcinogenesis are enhanced in cx32 dominant negative mutant transgenic rats with disrupted gap junctional intercellular communication (2007)
  • 著者名/発表者名: Hokaiwado, N., Asamoto, M., Futakuchi, M., Ogawa, K., Takahashi, S., and Shirai, T.
  • 雑誌名: J Membr Biol 218 ページ: 101-106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined chemopreventive effects of perilla or corn oil and indomethacin in a rat medium-term multi organ carcinogenesis model (2007)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Hirose, M., Kawabe, M., Yamaguchi, T., Sato, S.-Y., and Shirai, T.
  • 雑誌名: J Toxicol Pathol 20 ページ: 245-252
  • NAID: 10025854953
  • 査読あり
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の増殖機構 : TGFβとプロテアーゼの関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 佐藤慎哉, 白井智之, 津田洋幸
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の進展に対するDocetaxelの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎哉, 二口充, 小川久美子, 白井智之
  • 学会等名: 第17回日本がん転移学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2008-07-25
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の増殖におけるMMP7・MMP13の役割と治療標的としての有用性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 佐藤慎哉, 小川久美子, 白井智之
  • 学会等名: 第17回日本がん転移学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2008-07-25
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の増殖におけるMMP7・MMP13の役割と治療・標的としての有用性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 学会等名: 第17回日本癌転移学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2008-07-25
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の進展に対するDocetaxelの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 慎哉
  • 学会等名: 第17回日本癌転移学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2008-07-25
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の進展に及ぼすCOX2阻害剤の効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎哉, 二口充, 小川久美子, 内木綾, 白井智之
  • 学会等名: 第15回日本がん予防学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] 骨微小環境に腫瘍・間質相互作用におけるMMP13の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 佐藤慎哉, 鈴木周五, 小川久美子, 朝元誠人, 白井智之
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 石川
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] Inhibition of prostate carcinogenesis by ellagic acid in vitro and in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Chewonarin, T., 朝元誠人, 小川久美子, 唐明希, 二口充, 白井智之
  • 学会等名: 第24回日本毒性病理学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-02-07
• [学会発表] 前立腺癌の骨微小環境下での増殖機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 佐藤慎哉, 小川久美子, 白井智之
  • 学会等名: 第10回癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-17
• [学会発表] 前立腺がんの骨微小環境下での増殖機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 学会等名: 第10回癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 癌研有明病院 吉田講堂
  • 年月日: 2007-11-17
• [学会発表] MMP13 promotes prostate tumor growth in the bone microenvironment by activating TGF-b. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Futakuchi
  • 学会等名: 第66回 日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の増殖機構とその抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 二口充
  • 学会等名: 第12回前立腺那須フォーラム
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2007-09-08
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の進展 : COX2阻害剤による溶骨性変化の抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎哉, 二口充, 小川久美子, 白井智之
  • 学会等名: 第16回日本がん転移学会総会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-07-09
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌の発育 : TGF-βの活性化機構と腫瘍の進展 (2007)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 佐藤慎哉, 小川久美子, 白井智之
  • 学会等名: 第16回日本がん転移学会総会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-07-09
• [学会発表] 微小環境における前立腺癌の発育:TGF-bの活性化機構と腫瘍の進展 (2007)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 学会等名: 第16回日本がん転移学会
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2007-07-09
• [学会発表] Suppressive effect of COX inhibitor on osteolysis associated with prostate tumor growth in the bone microenvironment (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Futakuchi, M., Asamoto, M., Azman, S., Naiki-Ito, A., and Shirai, T.
  • 学会等名: 66th Annual Meeting of the Japanese cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] TGF-beta derived from bone promoted the development of prostate cancer bone metastasis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M., Sato, S., Asamoto, M., Takahashi, S., and Shirai, T.
  • 学会等名: 66th Annual Meeting of the Japanese canser Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Up-regulation of soluble RANKL at tumor-bone interface is critical for mammary tumor-induced osteolysis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kalyan, C. N., Futakuchi, M., Wilson, T. J., Singh, R. K., Varney, L. M., Vincent, T. M., and Marcusson, E. G.
  • 学会等名: 98th Annual Meeting of American Association for Cancer Research Los Angeles
  • 発表場所: CA
• [学会発表] 前立腺癌の進展に伴う骨微小環境におけるTGF-βの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎哉, 朝元誠人, 二口充, 内木綾, 白井智之
  • 学会等名: 第96回日本病理学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 前立腺癌骨転移巣を促進するTGF-βの活性化機構の検索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 佐藤慎哉, 鈴木周五, 白井智之
  • 学会等名: 第96回日本病理学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/patho1.dir/home.htm