消化管間質腫瘍の分子標的薬に対する耐性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19590410
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 腫瘍 / c-kit遺伝子 / 機能獲得性突然変異 / 分子標的治療 / イマチニブ / 二次耐性 / 付加変異 / exon 13 / exon 17 / exon13 / exon17

研究概要

転移性または切除不能のGastrointestinal stromal tumor(GIST)に対して用いられる分子標的薬イマチニブに対する二次耐性病変に、もともとのc-kit遺伝子変異に加えてもう1か所のc-kit遺伝子変異付加がみられることをまず報告した。多数の二次耐性病変の解析を行い、c-kit遺伝子の付加変異は二次耐性病変の70-80%にみられることが明らかとなり、部位はexon 13とexon 17に同程度にみられることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Surgical resection of gastrointestinal stromal tumor of esophagus following preoperative imatinib treatment: a case report (2010)
  • 著者名/発表者名: S ato H, Kanda T, Hirota S, Bamba T, Sakamoto K, Kosugi S, Matsuki A, Mashima Y, Watanabe G, Hatakeyama K
  • 雑誌名: Esophagus 7 ページ: 65-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urgent surgery for intraperitoneal bleeding from GIST during imatinib therapy (2010)
  • 著者名/発表者名: E nomoto T, Kanda T, Yajima K, Hirota S, Matsuki A, Kosugi S-I, Kato T, Ajioka Y, Hatakeyama K
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 3 ページ: 73-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracranial metastasis from an esophageal gastrointestinal stromal tumor (2010)
  • 著者名/発表者名: H amada S, Itami A, Watanabe G, Nakayama S, Tanaka E, Hojo M, Yoshizawa A, Hirota S, Sakai Y
  • 雑誌名: Intern Med 49 ページ: 781-785
  • NAID: 130000251867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical resection of gastrointestinal stromal tumor of esophagus following preoperative imatinib treatment : a case report. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato H
  • 雑誌名: Esophagus 7 ページ: 65-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a lymph node metastasis model from subcutaneous tumors of gastrointestinal stromal tumor model cells (2009)
  • 著者名/発表者名: S akurama K, Naomoto Y, Ohara T, Watanabe N, Takaoka M, Nagatsuka H, Tomono Y, Tanida T, Noma K, Tanabe S, Fujiwara Y, Motoki T, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Hirota S, Taguchi T, Tanaka N
  • 雑誌名: Oncol Rep 21 ページ: 407-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of focal adhesion kinase as a potential therapeutic strategy for Imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (2009)
  • 著者名/発表者名: S akurama K, Noma K, Takaoka M, Tomono Y, Watanabe N, Hatakeyama S, Ohmori O, Hirota S, Motoki T, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Haisa M, Matsuoka J, Tanaka N, Naomoto Y
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 8 ページ: 127-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors harbor cis-mutations in the activation loop of the KIT gene (2009)
  • 著者名/発表者名: N ishida T, Takahashi T, Nishitani A, Doi T, Shirao K, Komatsu Y, Nakajima K, Hirota S
  • 雑誌名: Japanese Study Group on GIST. Int J Clin Oncol 14 ページ: 143-149
  • NAID: 10025147879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric leiomyosarcoma manifesting peculiar findings: radiological-pathological correlation (2009)
  • 著者名/発表者名: M asuzawa N, Kishimoto M, Nishimura A, Ichiba N, Aoki E, Yanagibashi K, Hirota S, Yanagisawa A
  • 雑誌名: Pathol Int 59 ページ: 306-311
  • NAID: 10027380056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of focal adhesion kinase in the progression and prognosis of gastrointestinal stromal tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: K amo N, Naomoto Y, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Hirota S, Fujiwaraa Y, Noma K, Sakurama K, Takaoka M, Nagatsuka H, Gunduz M, Matsuoka J, Tanaka N
  • 雑誌名: Human Pathol 40 ページ: 1643-1649
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo effect of imatinib on progression of cecal GIST-like tumors in exon 17-type c-kit knock-in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: I shikawa T, Nakai N, Liu N-N, Shiba K, Isozaki K, Matsuda I, Ito K, Fujimoto J, Hatakeyama K, Kanda T, Hirota S
  • 雑誌名: Lab Invest 89 ページ: 1161-1168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a lymph node metastasis model from subcutaneous tumors of gastrointestinal stromal tumor model cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurama K
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 8 ページ: 127-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of focal adhesion kinase as a potential therapeutic strategy for Imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurama K
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 8 ページ: 127-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors harbor cis-mutations in the activation loop of the KIT gene. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishida T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 14 ページ: 143-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric leiomyosarcoma manifesting peculiar findings : radiological-pathological correlation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuzawa N
  • 雑誌名: Pathol Int 59 ページ: 306-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of focal adhesion kinase in the progression and prognosis of gastrointestinal stromal tumors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamo N
  • 雑誌名: Human Pathol 40 ページ: 1643-1649
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo effect of imatinib on progression of cecal GIST-like tumors in exon 17-type c-kit knock-in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 雑誌名: Lab Invest 89 ページ: 1161-1168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a lymph node metastasis model from subcutaneous tumors of gastrointestinal stromal tumor model cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurama K
  • 雑誌名: Oncol Rep 21 ページ: 407-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and Safety Profile of Imatinib Mesylate (STI571) in Japanese Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: a Phase II Study (STI571B1202) (2008)
  • 著者名/発表者名: N ishida T, Shirao K, Sawaki A, Koseki M, Okamura T, Ohtsu A, Sugiyama T, Miyakawa K, Hirota S
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 13 ページ: 244-251
  • NAID: 10024142467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abberant expression of glycosylation in juvenile gastrointestinal stromal tumors (2008)
  • 著者名/発表者名: T akahashi T, Naka T, Fujimoto M, Serada S, Horino J, Terabe F, Hirota S, Miyoshi E, Hirai T, Nakajima K, Nishitani A, Souma Y, Sawa Y, Nishida T
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 2 ページ: 1246-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary mutations in the kinase domain of the KIT gene are predominant in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (2008)
  • 著者名/発表者名: N ishida T, Kanda T, Nishitani A, Takahashi T, Nakajima K, Ishikawa T, Hirota S
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 799-804
  • NAID: 10024005223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell adhesion molecule 1 is a novel pancreatic-islet cell adhesion molecule that mediates nerve-islet cell interactions (2008)
  • 著者名/発表者名: Koma Y, Furuno T, Hagiyama M, Hamaguchi K, Nakanishi M, Masuda M, Hirota S, Yokozaki H, Ito A
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 1544-1554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety profile of imatinib mesylate (STI571) in Japanese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors : a phase II study (STI571B1202). (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 13 ページ: 244-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abberant expression of glycosylation in juvenile gastrointestinal stromal tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 2 ページ: 1246-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary mutations in the kinase domain of the KIT gene are predominant in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida T
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 799-804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell adhesion molecule 1 is a novel pancreatic-islet cell adhesion molecule that mediates nerve-islet cell interactions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koma Y
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 1544-1554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical practice guidelines for gastrointestinal stromal tumor (GIST) in Japan : English version. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 13 ページ: 416-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juxtamembrane-type c-kit gene mutation found in aggressive systemic mastocytosis induces imatinib-resistant constitutive KIT activation (2007)
  • 著者名/発表者名: N akagomi N, Hirota S
  • 雑誌名: Lab Invest 87 ページ: 365-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two cases of gastrointestinal stromal tumor of the stomach with lymph node metastasis (2007)
  • 著者名/発表者名: S ato T, Kanda T, Nishikura K, Hirota S, Hashimoto K, Nakagawa S, Ohashi M, Hatakeyama K
  • 雑誌名: Hapato-Gastroenterol 54 ページ: 1057-1060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of tyrosine kinase I domain c-kit gene mutation Asn655Lys newly found in primary jejunal gastrointestinal stromal tumor (2007)
  • 著者名/発表者名: K inoshita K, Hirota S, Isozaki K, Nishitani A, Tsutsui S, Watabe K, Tamura S, Ishikawa T, Kanda T, Nishida T, Hayashi N
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102 ページ: 1134-1136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial adenomatous polyposis complicated by chronic myelogenous leukemia: response to imatinib mesylate (2007)
  • 著者名/発表者名: I tsukuma T, Ishikawa H, Misawa M, Kai S, Fujimori Y, Nakagawa K, Hirota S, Sugihara A, Terada N, Hara H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42 ページ: 402-405
  • NAID: 10019483270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical interventions for focal progression of advanced gastrointestinal stromal tumors during imatinib therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa J, Kanda T, Hirota S, Fukuda M, Nishitani A, Takahashi T, Kurosaki I, Tsutsui S, Hatakeyama K, Nishida T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 12 ページ: 212-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] An enhanced risk-group stratification system for more practical prognostication of clinically malignant gastrointestinal stromal tumors (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Nakajima K, Nishitani A, Souma Y, Hirota S, Sawa Y, Nishida T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 12 ページ: 369-374
  • NAID: 10019800300
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of human multiple GIST family with KIT-Asp820Tyr mutation generated by knock-in strategy (2007)
  • 著者名/発表者名: N akai N, Ishikawa T, Nishitani A, Liu N-N, Shincho M, Hao H, Isozaki K, Kanda T, Nishida T, Fujimoto J, Hirota S
  • 雑誌名: J Pathol 214 ページ: 302-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of human multiple GIST family with KIT-Asp820Tyr mutation generated by knock-in strategy (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakai N
  • 雑誌名: J Pathol 214 ページ: 302-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical interventions for focal progression of advanced gastrointestinal stromal tumors during imatinib therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa J
  • 雑誌名: Int J CIin Oncol 12 ページ: 212-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] An enhanced risk-group stratification system for more practical prognostication of clinically malignant gastrointestinal stromal tumors (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 12 ページ: 369-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of tyrosine kinase I domain c-kit gene mutation Asn655Lys newly found in primary jejunal gastrointestinal stromal tumor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102 ページ: 1134-1136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juxtamembrane-type c-kit gene mutation found in aggressive systemic mastocytosis induces imatinib-resistant constitutive KIT activation (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi N
  • 雑誌名: Lab Invest 87 ページ: 365-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two cases of gastrointestinal stromal tumor of the stomach with lymph node metastasis (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato T
  • 雑誌名: Hapato-Gastroenterol 54 ページ: 1057-1060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial adenomatous polyposis complicated by chronic myelo genous leukemia:response to imatinib mesylate (2007)
  • 著者名/発表者名: Itsukuma T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42 ページ: 402-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleomorphic phenotypes of gastrointestinal stromal tumors at metastatic sites with or without imatinib treatment
  • 著者名/発表者名: S akamoto K, Sakurai S, Kanda T, Sakuma Y, Hishima T, Hironaka M, Bamba T, Keira Y, Takano Y, Niki T, Hasegawa T, Hirota S
  • 雑誌名: Cancer Sci (In press)
  • NAID: 10026592688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary mutations in the kinase domain of the KIT gene are predominant in imatinib-resistant gastrointestinal Stromal tumor
  • 著者名/発表者名: Nishida T
  • 雑誌名: Cancer Sci (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and Safety Profile of Imatinib Mesylate(STI571)in Japanese Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: a Phase II Study(STI571B1202)
  • 著者名/発表者名: Nishida T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic efficacy of free to total ratio of prostate-specific antigen and prostate-specific antigen velocity,singly and in combination,in detecting prostate cancer in patients with total serum prostate-specific antigen between 4 and 10ng/ml
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S
  • 雑誌名: Int Urol Nephrol (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of cyclooxygenase-2 and DNA topoisomerase II alpha in precancerous and cancerous lesions of the oral mucosa
  • 著者名/発表者名: Segawa E
  • 雑誌名: Oral Oncol (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] mouse model of human GIST (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirota S
  • 学会等名: 2008 Korean GIST Multidisciplinary Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-11-29
• [学会発表] A mouse model of human GIST. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirota S
  • 学会等名: 2008 Korean GIST Multidisciplinary Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-11-29
• [学会発表] A mouse model of human multiple GIST family with KIT-Asp820Tyr mutation generated by knock-in strategy (2008)
  • 著者名/発表者名: N akai N, Hirota S, et al
  • 学会等名: DDW
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] A mouse model of human multiple GIST family with KIT-Asp820Tyr mutation generated by knock-in strategy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakai N
  • 学会等名: DDW
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] KIT-Asp820Tyr変異を持つ家族性多発性GTST家系のモデルマウスの作成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤敬
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] KIT-Asp820Tyr変異を持つ家族性多発性GIST家系のモデルマウスの作成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤敬, 中井紀博, 新長真由美, 松田育雄, 塚本吉胤, 羽尾裕之, 廣田誠一
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-15