ヒ素の転写因子調節作用に着目した免疫細胞特異的作用メカニズムと免疫毒性の解明

• 研究課題/領域番号: 19590611
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 衛生学
• 研究機関: 独立行政法人国立環境研究所
• 研究代表者: 野原 惠子 (野原 恵子) 独立行政法人国立環境研究所, 環境健康研究領域, 室長 (50160271)
• 研究協力者: 鈴木 武博 独立行政法人国立環境研究所, 研究員 ; 粟生 佳奈 独立行政法人国立環境研究所, アシスタントフェロー ; 村井 景 独立行政法人国立環境研究所, アシスタントスタッフ ; 三木 大介 筑波大学, 大学院・環境科学研究科, 大学院生 ; 大井 航 筑波大学, 大学院・環境科学研究科, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2007年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 無機ヒ素 / 免疫細胞 / 転写因子 / E2F / ポケットプロテイン / p130 / 転写抑制複合体

研究概要

現在、天然の無機ヒ素による地下水汚染が原因の慢性ヒ素中毒が世界各国で問題となっている。ヒ素の慢性曝露は皮膚や肝臓などで発癌作用を示すが、免疫細胞では反対に、ヒ素が細胞増殖抑制作用を示すことが報告されている。本研究では、ヒ素が免疫細胞特異的に、細胞周期進行に関与する転写因子E2Fの標的遺伝子群の発現を抑制し、それによって細胞増殖を抑制することを明らかにした。さらにその原因として、ヒ素がE2Fの機能を調節するポケットプロテインの中のP130分子を安定化し、E2F標> 2009734的遺伝子群のプロモーター領域でP130を含む転写抑制複合体の形成を促進するというヒ素によるユニークな転写抑制のメカニズムを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Arsenite-induced thymus atrophy is mediated by cell cycle arrest :A characteristic down-regulation of E2F-related genes revealed by a microarray approach. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nohara, K., Ao, K., Miyamoto, Y., Suzuki, T., Imaizumi, S., Tateishi, Y., Omura, S., Tohyama, C. and Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Toxicol. Sci. 101 ページ: 226-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenite-induced thymus atrophy is mediated by ceH cycle arrest:A characteristic downregulation of E2F-related genes revealed by a microarray approach (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Nohara, K. Ao, Y. Miyamoto, T. Suzuki, S. Imaizumi, Y. Tateishi, S. Omura, C. Tohyama, T. Kobayashi
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 101 ページ: 226-238
  • 査読あり
• [学会発表] The E2F family is a sensitive target of arsenite in the thymus : A characteristic down-reguration of E2F-related genes revealed by immunotoxicogenomics (2009)
  • 著者名/発表者名: Nohara, K
  • 学会等名: Society of Toxicology : 2009 annual meeting
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] Transcriptional changes in immunotoxicology : Transcription factors, signal transduction, and epigenetics (2009)
  • 著者名/発表者名: Kerkvliet, N., Nohara. K
  • 学会等名: Society of Toxicology : 2009 annual meeting
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] 無機ヒ素によるp16INK4α発現調節へのエピジェネテクス作用の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木武博, 村井景, 西村典子, 小林弥生, 野原恵子
  • 学会等名: 第8回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-01-23
• [学会発表] ヒ素の毒性のゲノミクス・エピゲノミクス (2009)
  • 著者名/発表者名: 野原恵子
  • 学会等名: 日本衛生学会学術総会
• [学会発表] The E2F family is a sensitive target of arsenite in the thymus: A characteristic down-reguration of E2F-related genes revealed by immunotoxicogenomics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nohara, K.
  • 学会等名: Society of Toxicology: 2009 annual meeting
• [学会発表] Transcriptional changes in immunotoxicology: Transcription factors, signal transduction, and epigenetics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kerkvliet, N., Nohara, K.
  • 学会等名: Society of Toxicology: 2009 annual meeting
• [学会発表] ヒ素の癌抑制遺伝子の発現調節への影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木武博, 村井景, 松本みちよ, 立石幸代, 西村典子, 小林弥生, 野原恵子
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 無機ヒ素によるp16INK4α発現調節へのエピジェネテクス作用の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木武博、村井景、西村典子、小林弥生、野原恵子
  • 学会等名: 第8回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] ヒ素の癌抑制遺伝子の発現調節への影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木武博、村井景、松本みちよ、立石幸代、西村典子、小林弥生、野原恵子
  • 学会等名: 第8回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] 環境化学物質のイムノトキシコゲノミクス (2008)
  • 著者名/発表者名: 野原恵子
  • 学会等名: 第15回日本免疫毒性学会学術大会