免疫学的胆管炎における小葉間胆管選択性を解明するための細胞生物学的検討

• 研究課題/領域番号: 19590744
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 上野 義之 東北大学, 病院, 講師 (70282126)
• 研究分担者: 福島 耕治 東北大学, 病院, 助教 (20400476)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2008年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変 / プロテオミクス / 胆管細胞 / MALDI-TOFMS / 動物モデル / 等電点電気泳動

研究概要

ヒト胆管細胞を用いて、等電点蛋白電気泳動法にて小葉間胆管および細胆管由来の蛋白を展開し、スポットの同定を行った。さらに、インターフェロンγにて誘導されるスポットを検討することにより、表出される蛋白をスクリーニングし臨床的な意義付けを行った。その結果、約15の分子が、発現上昇していることがわかり、そのうち同定が可能であったAnnexin A2について検討を進めたところ、細胞内のカルシウム濃度やATPによりその作用が調整されていた。

研究成果

• [雑誌論文] Progesterone stimulates the proliferation of female and male cholangiocytes via autocrine/paracrine mechanisms (2008)
  • 著者名/発表者名: Glaser S, Demorrow S, Francis H, Ueno Y, Gaudio E, Vaculin S, Venter J, Franchitto A, Onori P, Vaculin B, Marzioni M, Wise C, Pilanthananond M, Savage J, Pierce L, Mancinelli R, Alpini G
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gershwin ME. Animal models of primary biliary cirrhosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Chuang YH, Ridgway WM, Ueno Y
  • 雑誌名: Clin Liver Dis 12 ページ: 333-347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anandamide inhibits cholangiocyte hyperplastic proliferation via activation of thioredoxin 1/redox factor 1 and AP-1 activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Demorrow S, Francis H, Gaudio E, Ueno Y, Venter J, Onori P, Franchitto A, Vaculin B, Vaculin S, Alpini G
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small mouse cholangiocytes proliferate in response to H1 histamine receptor stimulation by activation of the IP3/CaMK I/CREB pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Francis H, Glaser S, Demorrow S, Gaudio E, Ueno Y, Venter J, Dostal D, Onori P, Franchitto A, Marzioni M, Vaculin S, Vaculin B, Katki K, Stutes M, Savage J, Alpini G
  • 雑誌名: pathway. Am J Physiol Cell Physiol 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small mouse cholangiocytes proliferate in response to H1 histamine receptor stimulation by activation of the IP3/CaMK I/CREB pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Francis H, Glaser S, Demorrow S, Gaudio E, Ueno Y, Venter J, Dostal D, Onori P, Franchitto A, Marzioni M, Vaculin S, Vaculin B, Katki K, Stutes M, Savage J, Alpini G.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1. Anandamide inhibits cholangiocyte hyperplastic proliferation via activation of thioredoxin 1/redox facto r 1 and AP-1 activation. 2008 ;: (2008)
  • 著者名/発表者名: Demorrow S, Francis H, G audio E, Ueno Y, Venter J, Onori P, Franchitto A Vaculin B, Vaculin S, Alpini G.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anandamide inhibits cholangiocyte hyperplastic proliferation via activation of thioredoxin 1/redox factor 1 and AP-1 activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: 1Demorrow S, Francis H, Gaudio E, Ueno Y, Venter J, Onori P, et. al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Benedetti A, Alpini G. Novel interaction of bile acid and neural signaling in the regulation of cholangiocyte function (2007)
  • 著者名/発表者名: Fava G, Marzioni M, Francis H, Glaser S, Demorrrow S, Ueno Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone inhibits biliary growth in bile duct-ligated rats by PLC/IP3/Ca^<2+->dependent downregulation of SRC/ERK1/2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Fava G, Ueno Y, Glaser S, Francis H, Demorrow S, Marucci L, Marzioni M, Benedetti A, Venter J, Vaculin B, Vaculin S, Alpini G
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 292
  • 査読あり
• [雑誌論文] H3 histamine receptor agonist inhibits biliary growth of BDL rats by downregulation of the cAMP-dependent PKA/ERK1/2/ELK-1 pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Francis H, Franchitto A, Ueno Y, Glaser S, Demorrow S, Venter J, Gaudio E, Alvaro D, Fava G, Marzioni M, Vaculin B, Alpini G
  • 雑誌名: Lab Invest 87 ページ: 473-487
  • 査読あり
• [雑誌論文] The alpha2-adrenergic receptor agonist UK 14, 304 inhibits secretin-stimulated ductal secretion by downregulation of the cAMP system in bile duct-ligated rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Francis H, LeSage G, DeMorrow S, Alvaro D, Ueno Y, Venter J, Glaser S, Mancino MG, Marucci L, Benedetti A, Alpini G
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockout of alpha-calcitonin gene-related peptide reduces cholangiocyte proliferation in bile duct ligated mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Glaser SS, Ueno Y, Demorrow S, Chiasson VL, Katki KA, Venter J, Francis HL, Dickerson IM, Dipette DJ, Supowit SC, Alpini GD
  • 雑誌名: Lab Invest 87 ページ: 914-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular branched-chain amino acids, especially valine, regulate maturation and function of monocyte-derived dendritic cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakazu E, Kanno N, Ueno Y, Shimosegawa T
  • 雑誌名: J Immunol 179 ページ: 7137-7146
• [雑誌論文] Cytoprotective effects of taurocholic acid feeding on the biliary tree after adrenergic denervation of the liver (2007)
  • 著者名/発表者名: Marzioni M, Ueno Y, Glaser S, Francis H, Benedetti A, Alvaro D, Venter J, Fava G, Alpini G
  • 雑誌名: Liver Int 27 ページ: 558-568
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MicroRNA let-7a modulates interleukin-6-dependent STAT-3 survival signaling in malignant human cholangiocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Meng F, Henson R, Wehbe-Janek H, Smith H, Ueno Y, Patel T
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 8256-8264
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMA production in primary biliary cirrhosis is promoted by the TLR9 ligand CpG and suppressed by potassium channel blockers (2007)
  • 著者名/発表者名: Moritoki Y, Lian ZX, Wulff H, Yang GX, Chuang YH, Lan RY, Ueno Y, Ansari AA, Coppel RL, Mackay IR, Gershwin ME
  • 雑誌名: Hepatology 45 ページ: 314-322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amniotic epithelial cell-derived cholangiocytes in experimental cholestatic ductal hyperplasia (2007)
  • 著者名/発表者名: Moritoki Y, Ueno Y, Kanno N, Yamagiwa Y, Fukushima K, Gershwin ME, Shimosegawa T
  • 雑誌名: Hepatol Res 37 ページ: 286-294
  • NAID: 10020164395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune cholangitis in NOD.c3c4 mice is associated with cholangiocyte-specific Fas antigen deficiency (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagome Y, Ueno Y, Kogure T, Fukushima K, Moritoki Y, Ridgway WM, Eric Gershwin M, Shimosegawa T
  • 雑誌名: J Autoimmun 29 ページ: 20-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolactin stimulates the proliferation of normal female cholangiocytes by differential regulation of Ca2^<+->dependent PKC isoforms (2007)
  • 著者名/発表者名: Taffetani S, Glaser S, Francis H, Demorrow S, Ueno Y, Alvaro D, Marucci L, Marzioni M, Fava G, Venter J, Vaculin S, Vaculin B, Lam IP, Lee VH, Gaudio E, Carpino G, Benedetti A, Alpini G
  • 雑誌名: BMC Physiol 7 ページ: 6-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taurocholic acid feeding prevents tumor necrosis factor-alpha-induced damage of cholangiocytes by a PI3K-mediated pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueno Y, Francis H, Glaser S, Demorrow S, Venter J, Benedetti A, Fava G, Marzioni M, Alpini G
  • 雑誌名: Exp Biol Med (Maywood) 232 ページ: 942-949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioinformatic approach for cholangiocyte pathophysiology (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueno Y, Fukushima K, Nakagome Y, Kido O, Shimosegawa T
  • 雑誌名: Hepatol Res 37 Suppl
  • NAID: 10019797315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary biliary cirrhosis : what we know and what we want to know about human PBC and spontaneous PBC mouse models (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueno Y, Moritoki Y, Shimosegawa T, Gershwin ME
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42 ページ: 189-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mapping of a disease susceptibility locus in the HLA region for Primary Biliary Cirrhosis in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Yahagi K, Ueno Y, Nomura E, Fukushima K, Moritoki Y, Kogure T, Kojima Y, Negoro K, Kinouchi Y, Shimosegawa T
  • 雑誌名: Hepatol Res 37 ページ: 270-275
  • NAID: 10020164315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune cholangitis in NOD.c3c4 mice is associated with cholangiocyte-specific Fas antigen deficiency. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagome Y, Ueno Y, Kogure T, Fukushima K, Moritoki Y, Ridgway WM, et. al.
  • 雑誌名: J Autoimmun 29 ページ: 20-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioinformatic approach for cholangiocyte pathophysiology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueno Y, Fukushima K, Nakagome Y, Kido O and Shimosegawa T
  • 雑誌名: Hepatol Res 37Suppl3
  • NAID: 10019797315
  • 査読あり
• [学会発表] DIFFERENTIAL EFFECTS OF RETINOIC ACID (RA) ON RAR AND PPAR delta SIGNALING INCREASES APOPTOSIS IN LARGE CHOLANGIOCYTES AND PROMOTES SURVIVAL IN SMALL CHOLANGIOCYTES (2008)
  • 著者名/発表者名: Xia XF, Xiao YH, Gao DB, Ueno Y, LeSage GD
  • 学会等名: AASLD SanFrancisco
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Functional Differences in Atp Release and P2 Receptor-Mediated Secretion between Small and Large Mouse Cholangiocytes : Potential Existence of a Purinergic Signaling Axis Along the Intrahepatic Biliary Tract (2008)
  • 著者名/発表者名: Woo K, Sathe MN, Kresge C, Parameswara V, Esser V, Ueno Y, Venter J, Alpini G, Feranchak AP
  • 学会等名: AASLD SanFrancisco
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] B Cell Deficiency Exacerbates Liver and Intestinal Inflammation in a Murine Model of Autoimmune Cholangitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Moritoki Y, Lian ZX, Tsuneyama K, Wakabayashi K, Yang GX, Yoshida K, Ueno Y, Gershwin ME
  • 学会等名: AASLD SanFrancisco
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Taurocholate Feeding to Bile Duct Ligated (Bdl) Rats Prevents Caffeic Acid-Induced Bile Duct Damage by Increased Cholangiocyte Vegf Expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Mancinelli R, Gaudio E, Onori P, Franchitto A, Carpino G, DeMorrow S, Ueno Y, Alvaro D, Francis H
  • 学会等名: AASLD SanFrancisco
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Knockout of Secretin Receptor Decreases the Proliferation of Large Cholangiocytes in Bile Duct Ligated (Bdl) Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Lam IP, Glaser SS, Gaudio E, Ueno Y, Chow BK, Antonello V, Sferra R, Onori P, Alvaro D, Vaculin B, Venter J, Francis H, Mancinelli R, Carpino G, Chiasson V, Alpini G
  • 学会等名: AASLD SanFrancisco
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] An Imbalance in Plasma Amino Acids of Advanced Cirrhotic Patients Influences the Intracellular Amino Acids of Peripheral Blood Mononuclear Cells, and the Imbalance Suppresses the Maturation of Dendritic Cells Via Mtor/S6k Signaling Pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Kokazu E, Ueno Y, Kondo Y, Fukushima K, Shiina M, Yamagiwa Y, Kogure T, Inoue J, Tamai K, Shimosegawa T
  • 学会等名: AASLD SanFrancisco
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] LACK OF alpha-CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE (alpha-CGRP) REDUCES BILE ACID-INDUCED INCREASE IN BILIARY PROLIFERATION (2008)
  • 著者名/発表者名: Alpini G, Gaudio E, Supowit S, Ueno Y, Franchitto A, Onori P, Venter J, Francis H, Vaculin B, Kopriva S, Wise C, Mancinelli R, Savage JM, Chiasson V, DiPette DJ, Glaser S
  • 学会等名: AASLD SanFrancisco
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Bile acid feeding prevents hepatic artery ligation-induced bile duct injury in bile duct ligated rats (BDL) by PI3K/AKT-dependent activation of cholangiocyte VEGF-a expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Glaser S, Gaudio E, Francis H, Ueno Y, Onori P, Franchitto A, Venter J, Alvaro D, Vaculin BT, Kopriva S, Savage J, Alpini G
  • 学会等名: DDW San Diego
  • 発表場所: U.S.A
  • 年月日: 2008-05-14
• [学会発表] Compensatory role of inducible annexin A2 for impaired biliary epithelial anion exchange activity of inflammatory cholangiopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Kido O, Fukushima K, Ueno Y, Inoue J, Jefferson DM, Shimosegawa T
  • 学会等名: DDW San Diego
  • 年月日: 2008-05-14
• [学会発表] Compensatory role of inducible annexin A2 for impaired biliary epithelial anion exchange activity of inflammatory cholangiopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Kido O, Fukushima K, Ueno Y, Inoue J, Jefferson DM
  • 学会等名: Journal of Hepatology2008
  • 発表場所: EASL, Milan, Italy(48 : S173-S173)
  • 年月日: 2008-04-17
• [学会発表] NOD.c3c4マウス胆管上皮におけるFas抗原発現減弱と病態との関連 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中込 悠, 上野義之他
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-01
• [学会発表] プロテオミクスによる新たな胆汁うっ滞性肝疾患特異的マーカーの探索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 城戸治、上野義之他
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-01
• [学会発表] α-Calcitonin gene-related peptide(CGRP)は胆汁うっ滞時の胆管細胞増殖を抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 上野義之他
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-01
• [図書] Pathophysiology of the intrahepatic biliary epithelium (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, and Ueno, Y
  • 出版者: Transworld Research Network