メタボリックシンドローム関連肝疾患の病態進展機序の解析および実験治療アプローチ

• 研究課題/領域番号: 19590791
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20317382)
• 研究分担者: 今 一義 順天堂大学, 医学部, 助教 (30398672) ; 塚田 重城 順天堂大学, 医学部, 助教 (40420848)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2007年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 肝臓病学 / メタボリックシンドローム / 脂肪性肝炎 / 自然免疫 / アディポネクチン / レプチン / NKT細胞 / PPAR / ピオグリタゾン / 肝再生 / STAT-3 / TNF-α / PPAR-γ

研究概要

本研究では、メタボリックシンドロームモデル動物であるKK-Ayマウスを用いて、部分肝切除後の肝再生機転の異常について検討した。KK-Ayマウスに70%肝切除を行うと48時間以内に約半数の個体が死亡し、コントロールのC57Bl/6マウスに比し有意な生存率の低下を認めた。KK-Ayマウスでは肝切除48時間後の時点で肝細胞核へのBrdU摂取が殆ど認められず、cyclin D1発現誘導もほぼ完全に抑制されており、極度の肝再生不全状態にあると考えられた。KK-Ayマウスでは、高レプチン血症および低アディポネクチン血症が存在すると共に、肝切除後の肝組織中TNF-α mRNA誘導およびSTAT-3リン酸化が著明に亢進しており、これらのアディポカイン発現バランスの異常に伴うシグナル伝達の変調が再生不全のメカニズムに深く寄与していると考えられた。興味深いことに、KK-Ayマウスにpioglitazone前投与することにより、アディポカイン発現異常およびJAK-STAT系シグナル伝達が一部正常化し、肝再生不全の改善が認められた。メタボリックシンドロームに伴う脂肪性肝炎の病態形成には肝再生不全が重要な役割を演じている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Pioglitazone promotes survival and prevents hepatic regeneration failure after partial hepatectomy in obese and diabetic KK-Ay mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoyama T, Ikejima K, Kon K, Okumura K, Arai K, Watanabe S
  • 雑誌名: Hepatology 49(5) ページ: 1636-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver diseases and metabolic syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Yaginuma R, Ikejima K, Miyazaki A
  • 雑誌名: J. Gastroenterol 43 ページ: 509-518
  • NAID: 10021937059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Death receptor 5 mediatedapoptosis contributes to cholestatic liver disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kojima Y, Ikejima K, Harada K, Yamashina S, Okumura K, Aoyama T, Frese S, Ikeda H, Haynes N, Cretney E, Yagita H, Sueyoshi N, SatoN, Nakanuma Y, Smyth M, Okumura K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105(31) ページ: 10895-10900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translocation of Iron from Lysosomes into Mitochondria is a Key Event During Oxidative Stress-Induced Hepatocellular Injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama A, Kim JS, Kon K, Jaeschke H, Ikejima K, Watanabe S, Lemasters JJ
  • 雑誌名: Hepatology 48(5) ページ: 1644-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集ウイルス性慢性肝炎 : 診断と治療の進歩トピックスIV. C型慢性肝炎の抗ウイルス療法2. C型慢性肝炎の進展と治療抵抗性2)宿主側因子の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 柳沼礼子, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 97(1) ページ: 69-74
• [雑誌論文] 特集肝疾患と糖代謝, 脂質代謝VI. 糖代謝および脂質代謝異常と肝臓4. 脂肪肝と肝切除 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 青山友則, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 肝胆膵 56(1) ページ: 119-125
• [雑誌論文] 特集II鉄代謝と消化器疾患酸化ストレスに伴う肝細胞障害における鉄イオンの細胞内動態と細胞死への影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 内山明, 池嶋健一, 今一義, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 消化器科 46(2) ページ: 229-233
• [雑誌論文] 特集NASH/NAFLDの臨床および研究の進歩NASH/NAFLDの成因と病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今一義, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 雑誌名: Medical Science Digest 36(7) ページ: 27-30
• [雑誌論文] 第42回日本成人病(生活習慣病)学会 : 「教育講演」より 脂肪肝から肝癌へ-NASHの病態を考える (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳沼礼子, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 成人病と生活習慣病 38(5) ページ: 539-545
• [雑誌論文] 連載第18回No.35シグナル伝達を理解するために必要な知識Eカドヘリンによるシグナル伝達 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高島基樹, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 分子消化器病 5(2) ページ: 68-71
• [雑誌論文] 特集C型肝炎のすべて2009合併症を有する患者のHCV治療肝脂肪化合併HCVとInterferon治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳沼礼子, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 肝胆膵 57(5) ページ: 949-957
• [雑誌論文] 1. ペグインターフェロン・リバビリン併用療法の治療成績 (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡辺純夫, 鈴木聡子, 池嶋健一
  • 雑誌名: Progress in Medicine 28(11) ページ: 2625-2629
• [雑誌論文] 特集肝病態生理研究のあゆみ11. Sphingosine1-phosphate(S1P)の肝類洞内皮細胞に及ぼす影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北村庸雄, 鄭冬梅, 池嶋健一, 榎本信行, 山科俊平, 今一義, 鈴木聡子, 竹井謙之, 佐藤信紘, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 薬理と治療(JPT) 36suppl
• [雑誌論文] 特集肝病態生理研究のあゆみ12. 酸化ストレスに伴う肝細胞障害における鉄イオンの細胞内動態と細胞死への影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 内山明, 池嶋健一, 今一義, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 薬理と治療(JPT) 36suppl
• [雑誌論文] 特集肝病態生理研究のあゆみ19. KK-Ayマウスにおける肝再生不全-Pioglitazoneによる改善効果の検討- (2008)
  • 著者名/発表者名: 青山友則, 池嶋健一, 今一義, 山形寿文, 柳沼礼子, 山科俊平, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 薬理と治療(JPT) 36suppl
• [雑誌論文] 特集肝病態生理研究のあゆみ27. NAFLD患者に対する低用量ピオグリタゾン投与の有用性について (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳沼礼子, 池嶋健一, 福原京子, 青山友則, 今一義, 水井智和, 山科俊平, 鈴木聡子, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 薬理と治療(JPT) 36suppl
• [雑誌論文] Translocation of iron from lysosomes into mitochondria is akoy event during oxidative stross-induced hepatocellular injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama A, Kim JS, Kon K, Jaeschke H. lkejima K, Watanabe S, Lemasters JJ.
  • 雑誌名: Hepatology ページ: 1644-1654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver diseases and metabolic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Yaginuma R, lkejima K, Mivazaki A.
  • 雑誌名: J. Gastroenterol. 43 ページ: 509-518
  • 査読あり
• [雑誌論文] KK-Ayマウスにおける肝再生不全-Pioglitazoneによる改善効果の検討-. (2008)
  • 著者名/発表者名: 青山友則, 池嶋健一, 今一義, 山形寿文, 柳沼礼子, 山科俊平, 渡辺純夫.
  • 雑誌名: 薬理と治療(JPT) 36suppl
• [雑誌論文] Role of apoptosis in acetaminophen hepatotoxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Kon K, Ikejima K, Okumura K, Aoyama T, Arai K, Takei Y, Lemasters JJ, Sato N
  • 雑誌名: J. Gastroenterol. Hepatol 22(Suppl1) ページ: 49-52
• [雑誌論文] Role of adipocytokines in hepatic fibrogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Okumura K, Kon K, Takei Y, Sato N
  • 雑誌名: J. Gastroenterol. Hepatol 22(Suppl1) ページ: 87-92
• [雑誌論文] Orthotopic hepatocellular carcinoma model with a controlled and reproducible tumorigenicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Takei Y, Serizawa N, Enomoto N, Ikejima K, Sato N
  • 雑誌名: J. Gastroenterol. Hepatol 22(3) ページ: 423-428
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集プライマリ・ケア医のためのNAFLDの診かた-非アルコール性脂肪性肝疾患への対応と最新知見- (2007)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 今一義, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 各論 : NAFLDの治療高血圧合併例. 治療 89 ページ: 1691-1695
• [雑誌論文] 特集子供を蝕む大人の病気各論脂肪肝/NASH/アルコール性肝障害 (2007)
  • 著者名/発表者名: 今一義, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 小児科 48(5) ページ: 563-568
• [雑誌論文] 特集 : NASH-最新の知見4. NASHの成因と病態(2)NASHとメタボリックシンドローム (2007)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 今一義, 青山友則, 山科俊平, 鈴木聡子, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 22(11) ページ: 1451-1458
• [雑誌論文] メタボリックシンドロームにおける薬物性肝障害の増悪-KKAyマウスを用いた検討- (2007)
  • 著者名/発表者名: 今一義, 池嶋健一, 青山友則, 竹井謙之, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 薬理と治療 35suppl ページ: 253-256
• [雑誌論文] Role of adipocytokines in hepatic fibrogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Okumura K, Kon K, Takei Y, Sato N.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol 22
• [雑誌論文] Role of apoptosis in acetaminophen hepatotoxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Kon K, Ikeiima K, Okumura K, Aoyama T, Arai K, Takei Y, Lemasters JJ, Sato N.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol 22
• [雑誌論文] Orthotopic hepatocellular carcinoma model with a controlled and reproducible tumorigenicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Takei Y, Serizawa N, Enomoto N, Ikejima K, Sato N.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol 22(3) ページ: 423-428
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集肥満へのアプローチ肥満症・メタボリックシンドロームの治療・管理(合併症の診断と治療)非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 治療 90(5) ページ: 1727-1732
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおける肝内参加ストレス応答性更新とそのメカニズム. パネルディスカッション2 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今一義, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 学会等名: 日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-04
• [学会発表] C型慢性肝炎における肝脂肪化およびアディポカイン発現とペグインターフェロン・リバビリン併用療法奏効性. シンポジウム2 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 柳沼礼子, 渡辺純夫
  • 学会等名: 日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-04
• [学会発表] Altered expression andfunction of hepatic NKT cells in obese and diabetic KK-Ay mice. Parallel Session (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H, Ikejima K, Takeda K, Aoyama T, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: The Liver Meeting 2008 (Annual Meeting of AmericanAssociation for Study of LiverDiseases)
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Pioglitazone minimizes regeneration failure following partial hepatectomy in obese KK-A^y mice. Poster Session (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoyama T, Ikejima K, Kon K, Okumura K, Arai K, Yamagata H, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: The Liver Meeting2008 (Annual Meeting of American Association for Study of Liver Diseases)
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Involvement of iron in trans-fatty acid-induced accumulation and oxidative stress in mouse hepatocytes. Poster Session (2008)
  • 著者名/発表者名: Kon K, Ikejima K, Aoyama T, Yamagata H, Arai K, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: The LiverMeeting 2008 (Annual Meeting of American Association for Study of Liver Diseases)
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Altered expression and function of hepatic NKT cells in obese and diabetic KK-A^y mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H, Ikejima K, Takeda K, Aoyama T, kon K, Yamashina S, Watanabe S.
  • 学会等名: Liver Meeting 2008 (AASLD)
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] KKAyマウスの肝再生不全に対するpioglitazoneの改善作用とそのメカニズム. ワークショップ1 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青山友則, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第50回日本消化器病学会大会(JDDW2008)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] 癌抑制蛋白PTENの肝星細胞活性化に対する抑制効果. ワークショップ8 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高島基樹, 池嶋健一, 塚田重城, 今一義, 金野朗, 山科俊平, 鈴木聡子, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第44回肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] ジェノタイプ1b型高ウイルス量のC型慢性肝炎におけるpeg-interferon/ribavirin併用療法の宿主側難治性要因 : 肝脂肪化との関連について. 口演 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木聡子, 池嶋健一, 高島基樹, 水井智和, 山形寿文, 青山友則, 内山明, 柳沼礼子, 今一義, 金野朗, 山科俊平, 松本俊治, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第44回肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] メタボリック症候群における肝再生不全 : pioglitazoneによる改善効果とそのメカニズムの検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青山友則, 池嶋健一, 今一義, 山形寿文, 柳沼礼子, 山科俊平, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第44回肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] C reactive protein(CRP)の肝星細胞活性化抑制を介した抗肝線維化作用. 口演 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 今一義, 青山友則, 山形寿文, 柳沼礼子, 山科俊平, 鈴木聡子, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第44回肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] 肝細胞の脂肪沈着とネクローシスに対するトランス脂肪酸の影響. ポスター (2008)
  • 著者名/発表者名: 今一義, 池嶋健一, 青山友則, 山形寿文, 内山明, 柳沼礼子, 山科俊平, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第44回肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] NAFLD治療におけるピオグリタゾン投与用量の検討 : 低用量投与の有用性について. ポスター (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳沼礼子, 池嶋健一, 福原京子, 青山友則, 今一義, 水井智和, 山科俊平, 鈴木聡子, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第44回肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] TRAIL Receptor DR5-mediated apoptosis signals induce screlosing cholangiopathy in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Takeda K, Kojima Y, Aoyama T, Okumura K, Yamashina S, Okumura K, Watanabe S
  • 学会等名: AASLD Research Forum, Digestive Disease Week
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2008-05-18
• [学会発表] 硬化性胆管病変形成におけるTRAIL系免疫機構の役割 : TRAILおよびDR5遺伝子欠損マウスを用いた検討. ワークショップ10 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 竹田和由, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第94回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-09
• [学会発表] NAFLDに対する低用量ピオグリタゾン投与の有用性. シンポジウム8 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 柳沼礼子, 渡辺純夫
  • 学会等名: 第94回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-08
• [学会発表] C-reactive protein attenuates experimental hepatic fibrosis through inhibition of hepatic stellate cells transactivation. Poster Session (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikejima K, Arai K, Kon K, Aoyama T, Okumura K, Yaginuma R, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: The 43^<rd> annual meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] Acetaminophen induces severe liver injury caused by increased susceptibility to oxidative stress in obese KK-Ay mice. Poster Session (2008)
  • 著者名/発表者名: Kon K, Ikejima K, Aoyama T, Arai K, Yamashina S, Watanabe S
  • 学会等名: The 43^<rd> annual meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] NASHの発症・進展におけるC-reactive protein(CRP)の病態生理的意義 (2007)
  • 著者名/発表者名: 池嶋 健一, 柳沼 礼子, 渡辺 純夫
  • 学会等名: 第11回肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-10-20
• [図書] 脂肪性肝炎における肝再生不全に対するpioglitazoneの改善効果. アルコールと医学生物学Vol.28, アルコール医学生物学研究会編 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青山友則, 池嶋健一, 今一義, 山形寿文, 山科俊平, 佐藤信紘, 渡辺純夫
  • 出版者: 東洋書店, 東京
• [図書] セッション5-肝疾患と酸化ストレス2-一般演題13. メタボリック症候群における肝再生不全 : pioglitazoneによる改善効果とそのメカニズム. 酸化ストレスと肝疾患第5巻谷川久一編 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青山友則, 池嶋健一, 今一義, 奥村京子, 渡辺純夫
  • 出版者: メディカルトリビューン, 東京
• [図書] II検査の実際11. 腹腔鏡, 肝生検. 消化器内科レジデントハンドブック渡辺純夫, 北條麻理子編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一
  • 出版者: 中外医学社, 東京
• [図書] IV主要疾患の診断と治療B. 肝疾患1. 肝機能異常. 消化器内科レジデントハンドブック渡辺純夫, 北條麻理子編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一
  • 出版者: 中外医学社, 東京
• [図書] IV主要疾患の診断と治療B. 肝疾患8. 非アルコール性脂肪性肝疾患・脂肪性肝炎. 消化器内科レジデントハンドブック渡辺純夫, 北條麻理子編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一
  • 出版者: 中外医学社, 東京
• [図書] 一般演題/411. 酸化ストレスに伴う肝細胞傷害における鉄イオンの細胞内動態と細胞死への影響. 酸化ストレスと肝疾患第4巻谷川久一編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 内山明, 池嶋健一, 今一義, 渡辺純夫
  • 出版者: メディカル・ジャーナル社, 東京
• [図書] 女性・高齢者と飲酒アルコール医学・医療における性差. 別冊・医学のあゆみアルコール医学・医療の最前線竹井謙之編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社, 東京
• [図書] 6. 治療2. 酸化ストレス. NASH診療best approach西原利治編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今一義, 池嶋健一, 渡辺純夫
  • 出版者: 中外医学社, 東京
• [図書] II章肝・胆・膵【1】肝臓I. NAFLDとNASH. 専門医のための薬物療法Q&A消化器渡辺純夫三輪洋人編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一
  • 出版者: 中外医学社, 東京
• [図書] アルコール性肝障害発症における代謝性素因の関与 : KK-Ayマウスを用いた検討. アルコールと医学生物学Vol.27, アルコール医学生物学研究会編 (2007)
  • 著者名/発表者名: 池嶋健一, 今一義, 奥村京子, 青山友則, 竹井謙之, 佐藤信紘, 渡辺純夫
  • 出版者: 東洋書店, 東京
• [図書] 研究報告/I. 病態メタボリックシンドロームにおける酸化ストレス刺激に伴う肝障害増悪の検討. 酸化ストレスと肝疾患第3巻アークメディア, 東京(谷川久一編) (2007)
  • 著者名/発表者名: 今一義, 池嶋健一, 奥村京子, 青山友則, 渡辺純夫