ギャップ結合リモデリングの制御を標的とした不整脈の新しい治療の開発

• 研究課題/領域番号: 19590818
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 大草 知子 山口大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00294629)
• 研究分担者: 松崎 益徳 山口大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60116754)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 不整脈 / ギャップ結合 / 治療 / コネキシン / レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 / 心不全

研究概要

近年、ギャップ結合をはじめとする不整脈発生基盤の多くの因子が解明され、不整脈発生基質に焦点をあてたupstream 治療の重要性が注目されている。本研究はでin vivo(心肥大/心不全モデル動物)およびin vitro(培養心筋細胞)の実験系を用いて、心房筋・心室筋ギャップ結合の質的・量的変化、それを調節するRAA系とその下流因子の解析、同時に電気生理学的特性の変化を解析し、不整脈の発生・維持機構を分子生物学・生化学・生理学的に同時に解明する新しいアプローチを試みる研究を行った。従来、不整脈の発生・維持に関与するメカニズムの研究は、細胞膜上のチャネル特性を検討する電気生理学的アプローチが主であった。本研究結果は、不整脈の発生・維持に関与するメカニズムを、ギャップ結合リモデリングに焦点をあて、RAA 系を中心とした情報伝達系を解析し、ギャップ結合制御を目的とした不整脈の新しい治療薬の開発につながり、upstream治療に大きく貢献すると思わ

研究成果

• [雑誌論文] Effects of aldosterone on Cx43 gap junction expression in neonatal rat cultured cardiomyocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Suzuki
  • 雑誌名: Circulalion Journal (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of connexin43contributes to the arrhythomogenicsubstrate during the development of heartfailure in cardiomyopathic hamster (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Ohkusa T, Honjo H, Suzuki S,Yoshida M, Ishiguro YS, Nakagawa H,Yamazaki M, Yano M, Kodama I, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Am JPhysiol Heart Circ Physiol 294 ページ: 174-1182
• [雑誌論文] Altered expression of connexin43 contributes to the arrhythomogenic substrate during the development of heart failure in cardiomyopathic hamster. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sato, Tomoko Ohkusa
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of connexin43 contributes to the arrhythomogenic substrate during the development of heart failure in cardiomyopathic hamster. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Ohkusa and Takashi Sato
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of aldosterone onCx43 gap junction expressionin neonatal rat cultured cardiomyocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ohkusa T, Sato T, Yoshida M,Yasui K, Miwa K, Lee JK, Yano M, Kodama I,Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circ J(in press)
• [雑誌論文] Beneficial effects of thedual L- and T-type Ca2+ channel blockerefonidipine on cardiomyopathic hamster (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ohkusa T, Ono K, Sato T,Yoshida M, Yano M, Takebayashi S,Matsuzaki M.
  • 雑誌名: Circ J 71(12) ページ: 1970-1796
• [雑誌論文] Alfdosterone modulates If current throughgene expression in cultured neonatal ratventriculat myocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Ueda N, Opthof T, Ohkusa T,Nagata K, Suzuki S, Tsuji Y, Horiba M, LeeJK, Honjo H, Kamiya K, Kodama I, Yasui K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 293
• [雑誌論文] Scavenging FreeRadicals by Low-Dose Carvedilol PreventsRedox-Dependent Ca^<2+> Leak ViaStabilization of Ryanodine Receptor inHeart Failure (2007)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki M,Yano M, Oda T, Tateishi H,Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, OhkusaT, Ikemot N, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 49(16) ページ: 1772-1732
• [雑誌論文] Beneficial effects of the dual L- and T-type Ca2+ channel blocker efonidipine on cardiomyopathic hamster. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Ohkusa and Shinsuke Suzuki
  • 雑誌名: Circulation Journal 71 ページ: 1970-1976
  • NAID: 110006452886
  • 査読あり
• [学会発表] Changes of adhesion junctions precede the gap junction remodeling during the development of heart failure (2009)
  • 著者名/発表者名: Msaaki Yoshida
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-03-22
• [学会発表] Changesof Adhesion Junctions Precede the GapJunction Remodeling during theDevelopment of Heart Failure (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Yoshida, Tomoko Ohkusa, TakashiSatoh, Shinsuke Suzuki, Genzou Takemura,Itsuo Kodama, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 73rdAnnual Scientific Meeting of The JapaneseCirculation Society
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2009-03-21
• [学会発表] Abnormally TightDomain-Domain Interaction at MutationSite could be a Primary Cause ofCatecholaminergic PolymorphicVentricular Tachycardia (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Suetomi, Masafumi Yano, MakotoOno, Xiaojuan Xu, Hitoshi Uchinoumi,Hiroki Tateishi, Shinichi Okuda, MasahiroDoi, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto,Yasuhiro Ikeda, Tomoko Ohkusa, MasunoriMatsuzaki
  • 学会等名: The 73rd AnnualScientific Meeting of The JapaneseCirculation Society
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] Defective Inter-domain Interaction mayCause Spontaneous Ca^<2+> Release via ReducedAffinity of Calmodulin Binding to RyR2 inFailing Hearts Failing Hearts (2009)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ono, Masafumi Yano, TakeshiSuetomi, Xiaojuan Xu, Hitoshi Uchinoumi,Shinichi Okuda, Masahiro Doi, ShigekiKobayashi, Takeshi Yamamoto, YasuhiroIkeda, Tomoko Ohkusa, Masunori Matsuzaki,
  • 学会等名: The 73rd Annual ScientificMeeting of The Japanese CirculationSociety
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] 不整脈発生気質としての細胞間接着構成タンパク異状モデル動物での検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田雅昭,大草知子,竹村元三,松崎益徳
  • 学会等名: 第93回日本循環器学会中国地方会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2008-11-29
• [学会発表] Defective Inter-domain Interaction MayCause Spontaneous Ca^<2+> Release Via ReducedAffinity of Calmodulin Binding to RyR2 inFailing Hearts (2008)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ono, Masafumi Yano, TakeshiSuetomi, Xiaojuan Xu, Hitoshi Uchinoumi,Hiroki Tateishi, Shinichi Okuda, ShigekiKobayashi, Takeshi Yamamoto, YasuhiroIkeda, Tomoko Ohkusa, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: Scientific Sessions 2008of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] Abnormally Tight Domain-DomainInteraction at Mutation Site Could be aPrimary Cause of CatecholaminergicPolymorphic Ventricular Tachycardia : Insight from RyR2 S2246L/+Knock-In MouseModel (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Suetomi, Masafumi Yano,Xiaojuan Xu, Makoto Ono, Hitoshi Uchinoumi,Hiroki Tateishi, Shinichi Okuda, ShigekiKobayashi, Takeshi Yamamoto, YasuhiroIkeda, Tomoko Ohkusa, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: Scientific Sessions 2008 ofAmerican Heart Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] Decreased Affinity of CalmodulinBinding to RyR2 May Cause Leaky Channel inCPVT-Associated Mutation : Insight fromRyR^<2R2474s/+> Knock-In Mouse Model (2008)
  • 著者名/発表者名: Xiaojuan Xu, Masafumi Yano, TakeshiSuetomi, Makoto Ono, Hitoshi Uchinoumi,Hiroki Tateishi, Shinichi Okuda, ShigekiKobayashi, Takeshi Yamamoto, YasuhiroIkeda, Tomoko Ohkusa, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: Scientific Sessions 2008 of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] Mutation-Linked, DefectiveInter-Domain Interaction within theCardiac Ryanodine Receptor as a CriticalCause of Catecholaminergic PolymorphicVentricular Tachycardia (CPVT) (2008)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Uchinoumi, Masafumi Yano,Takeshi Suetomi, Xiaojuan Xu, Makoto Ono,Hiroki Tateishi, Shinichi Okuda, ShigekiKobayashi, Takeshi Yamamoto, YasuhiroIkeda, Tomoko Ohkusa, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: Scientific Sessions 2008 of American HeartAssociation
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] 慢性心不全患者における酸化ストレスマーカー : 尿8-hydroxy-2-deoxyguanosine(8-OHdG)の有用性について (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林茂樹,須佐建央,河村修二,田中健雄,伊藤真一,吉賀康裕,岡村誉之,大草知子,矢野雅文,藤井崇史,松崎益徳
  • 学会等名: 第105 回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-11
• [学会発表] Urinary8-Hydroxy-2' -Deoxyguanosine LevelReflects Symptomatic Status and Severityof Systolic Dysfunction in Patients withChronic Heart Failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Takehisa Susa, Shigeki Kobayashi, ShujiKawamura, Takeo Tanaka, Shinichi Itoh,Yasuhiro Yoshiga, Takayuki Okamura,Tomoko Ohkusa, Masafumi Yano, TakashiFujii, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 72nd AnnualScientific Meeting of the JapaneseCirculation Society
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] Aldosterone Modulated Gap JunctionRemodeling through MineralocorticoidReceptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Suzuki, Tomoko Ohkusa, TakashiSatoh, Masa-aki Yoshida, Kenji Yasui,Kieko Miwa Jong-kook Lee, Itsuo Kodama,Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 72nd Annual ScientificMeeting of the Japanese CirculationSociety
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] アルドステロンの心筋細胞ギャップ結合リモデリングへの影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木慎介, 大草知子, 佐藤孝志, 三輪佳子, 李鐘国, 安井健二, 児玉逸雄, 松崎益徳
  • 学会等名: 第91回日本循環器学会中国地方会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2007-12-01
• [学会発表] カテコラミン誘発性心室頻拍(CPVT)の発生機序としてのリアノジン受容体機能異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 内海仁志, 矢野雅文, 大野誠, 徐暁娟, 立石裕樹, 小林茂樹, 山本健, 大草知子, 池田安宏, 松崎益徳
  • 学会等名: 第91 回日本循環器学会中国地方会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2007-12-01
• [学会発表] Urinary 8-Hydroxy-2'-DeoxyguanosineLevel Reflects Symptomatic Status andSeverity of Systolic Dysfunction inPatients with Chronic Heart Failure (2007)
  • 著者名/発表者名: Takehisa Susa, Shigeki Kobayashi, SyujiKawamura, Shinichi Itoh, Takeo Tanaka,Yasuhiro Yoshiga, Tsuyoshi Ueyama,Takayuki Okamura, Tomoko Ohkusa, MasafumiYano, Takashi Fujii, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: Scientific Sessions 2007 of American HeartAssociation
  • 発表場所: Orland
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] 学術諮問委員会提言シンポジウム「レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系のギャップ結合リモデリングへの関与とupstream 治療について」 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大草知子, 李鐘国, 安井健二, 児玉逸雄, 松崎益徳
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] T 型Ca^<2+>チャネルは心室筋細胞のアルドステロンによるギャップ結合リモデリングを制御する (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木慎介, 大草知子, 佐藤孝志, 吉田雅昭, 安井健二, 李鐘国, 三輪佳子, 児玉逸雄, 松崎益徳
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系のギャップ結合リモデリングへの関与とupstream治療について (2007)
  • 著者名/発表者名: 大草 知子
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] T型Ca2+チャネルは心室筋細胞のアルドステロンによるギャップ結合リモデリングを制御する (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 慎介
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] The Role of AnserineDuring the Development of Heart Failure inCardiomyopathic Hamster (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Suzuki, Tomoko Ohkusa, TakashiSato, Fumiyo Ohya, Yoshiharu Matahira,Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: he 11th Annual Scientific Meeting of theJapanese Heart Failure Society
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2007-09-09
• [学会発表] Gap Junction Remodeling Caused byAldosterone is Modulated by Ca^<2+> ChannelActivity (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Suzuki, Tomoko Ohkusa, TakashiSato, Keiko Miwa,Jong-Kook Lee, KenjiYasui, Itsuo Kodama, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 11th Annual Scientific Meeting of theJapanese Heart Failure Society
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2007-09-09
• [学会発表] DefectiveDomain-Domain Interaction BetweenC-terminal and Central Regions ofRyanodine Receptor as a Critical Cause ofDiastolic Ca^<2+> Spark in CanineCardiomyocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Tateishi, 、Masafumi Yano, MakotoOhno, Xiaojuan Xu, Hitoshi Uchinoumi,Mamoru Mochizuki, Shigeki Kobayashi,Takeshi Yamamoto, Yasuhiro Ikeda, TomokoOhkusa, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 11th Annual ScientificMeeting of the Japanese Heart FailureSociety
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2007-09-09
• [学会発表] SpontaneousCa^2+ Sparks Through Mutated RyanodineReceptor as a Critical Cause ofCatecholaminergic PolymorphicVentricular Tachycardia (2007)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Uchinoumi, Masafumi Yano,Makoto Ohno, Xiaojuan Xu, Hiroki Tateishi,Mamoru Mochizuki, Shigeki Kobayashi,Takeshi Yamamoto, Yasuhiro Ikeda, TomokoOhkusa, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 11th AnnualScientific Meeting of the Japanese HeartFailure Society
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2007-09-09
• [学会発表] The role of anserine during the development of heart failure in cardiomyopathic hamster (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Suzuki
  • 学会等名: 11^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Heart Failure Society
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2007-09-09
• [学会発表] シンポジウム「結合組織疾患における最近のトピックス」 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大草知子
  • 学会等名: 第39回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-10
• [学会発表] 心筋細胞ギャップ結合リモデリングの頻脈性不整脈への関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大草 知子
  • 学会等名: 第39回日本結合組織学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-10
• [学会発表] アルドステロンによる心筋細胞ギャップ結合リモデリングへのTCCの関与について (2007)
  • 著者名/発表者名: 大草知子
  • 学会等名: 第4回TCCフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-04-14
• [学会発表] Young Investigator's Award forInternational Students Finalists Lecture「Decreased affinity of calmodulinbinding to RyR2 may cause leaky channel inCPVT-associated mutation : Insight fromRyR2^<R2474S/+> Knock-in mouse model」 (2007)
  • 著者名/発表者名: Xiaojuan Xu, Masafumi Yano, TakeshiSuetomi, Makoto Ono, Hitoshi Uchinoumi,Hiroki Tateishi, Shinichi Okuda, ShigekiKobayashi, Takeshi Yamamoto, YasuhiroIkeda, Tomoko Ohkusa, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of The Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2007-03-20