MMP-2ノックアウトによる糖尿病性腎症進展抑制とその機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19590970
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 深水 圭 久留米大学, 医学部, 准教授 (80309781)
• 研究分担者: 上田 誠二 久留米大学, 医学部, 講師 (80322593)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2009年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2008年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2007年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 細胞外基質 / MMP-2 / 尿細管間質 / 尿蛋白 / Diabetic Nephropathy / AGE / podocyte

研究概要

[背景]糖尿病性腎症のにおける細胞外マトリックス増加のメカニズムには、Matrix metalloproteinases (MMPs)が重要な役割を担っているが、その詳細な検討は未だない。そこで我々はMMP-2 knockout mouse(MMP-2 KO)を使用し、糖尿病性腎症におけるMMP-2の役割について検討した。[方法]6週令のMMP-2 KOマウス、C57BL/6J(Ctrl)マウスにstreptozotocin(STZ)50mg/Kgを腹腔内に投与し、糖尿病モデルを作成した。投与後16週に尿中アルブミン、NAG排泄量、MMP-2活性、組織変化、α-SMA発現を検討した。[結果]Ctrl-DM、MMP-2 KO-DM群では、plasma glucose、HbA1c、収縮期血圧の上昇を認めたが、DM両群間では差はなかった。MMP-2 KO-DMでは、Ctrl-DMと比較し有意にBUN、Crが上昇していた。尿中アルブミン排泄量は、DMで有意に増加していたが、MMP-2 KO-DMではDMと比しさらに増加していた。尿中NAGはDMで有意に増加していたが、MMP-2 KO-DM群で増加傾向にあった。腎内MMP-2の発現、活性はCtrlと比較しDM群で有意に上昇していた。組織学的検討では、DMでメサンギウム領域の基質の増加を認めたが、MMP-2 KO-DMでは著明な尿細管の拡張、細胞の脱落、間質の線維化を認め、それらはα-SMA発現の亢進を伴っていた。[結語]MMP-2のknockoutが糖尿病性腎症進展に関与することから、MMP-2を調節することが腎症の新たな治療戦略になりうる可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Development of enzyme-linked immunosorbent assay system for PEDF and its clinical utility (2010)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Seiya Okuda
  • 雑誌名: Curr Mol Med. 10(3) ページ: 317-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irbesartan inhibits advanced glycation end product(AGE)-induced proximal tubular cell injury in vitro by suppressing receptor for AGEs(RAGE)expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Yamagishi SI, Takeuchi M, Ueda S, Fukami K
  • 雑誌名: Pharmacol Res 61 ページ: 34-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of pigment epithelium-derived factor (PEDF) in early phase of experimental diabetic retinopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Yamagishi S, Matsui T, Jinnouchi Y, Fukami K, Imaizumi T, Yamakawa R.
  • 雑誌名: Diabetes Metab Res Rev 25 ページ: 678-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating matrix metalloproteinase-2 is an independent correlate of proteinuria in patients with chronic kidney disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano M, Fukami K, Yamagishi S, Ueda S, Kaida Y, Matsumoto T, Yoshimura J, Hazama T, Takamiya Y, Kusumoto T, Gohara S, Tanaka H, Adachi H, Okuda S.
  • 雑誌名: Am J Nephrol 29 ページ: 109-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irbesartan inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced proximal tubular cell injury in vitro by suppressing receptor for AGEs (RAGE) expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Yamagishi SI, Takeuchi M, Ueda S, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive association of serum levels of advanced glycation end products and high mobility group box-1 with asymmetric dimethylarginine in nondiabetic chronic kidney disease patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Sato E, Fujiwara N, Kawagoe Y, Ueda Y, Suzuki T, Yamada S, Takeuchi M, Fukami K, Ueda S, Adachi H, Matsui T, Okuda S
  • 雑誌名: Yamagishi SI. Metabolism. 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1RI deficiency ameliorates early experimental renal interstitial fibrosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Jones LK, O'Sullivan KM, Semple T, Kuligowski MP, Fukami K, Ma FY, Nikolic-Paterson DJ, Holdsworth SR
  • 雑誌名: Kitching AR. Nephrol Dial Transplant. 24 ページ: 3024-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE-Induced Cytosolic ROS Promote Mitochondrial Superoxide Generation in Diabetes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Coughlan MT, Thorburn DR, Penfold SA, Laskowski A, Harcourt BE, Sourris KC, Tan AL, Fukami K, Thallas-Bonke V, Nawroth PP, Brownlee M, Bierhaus A, Cooper ME
  • 雑誌名: Forbes JM. J Am Soc Nephrol. 20 ページ: 742-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nifedipine, a calcium channel blocker, inhibits advanced glycation end product (AGE)-elicited mesangial cell damage by suppressing AGE receptor (RAGE) expression via peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Yamagishi S, Takeuchi M, Ueda S, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 385 ページ: 269-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in glomerular capillary loss and sclerosis in a rat model of chronic kidney disease (CKD) (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Yamagishi SI, Matsumoto Y, Kaida Y, Fujimi-Hayashida A, Koike K, Tanaka H, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Life Sci. 84 ページ: 853-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of acute kidney injury related to intravenous Zoledronic acid in a patient with multiple myeloma. Kiyomi Koike, Kei Fukami (2009)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Morishige, Takuma Hazama, Kensei Taguchi, Ryotaro Ando, Makio Nagano, Jyunko Yoshimura, Seiji Ueda, Michitoshi Hashiguchi, Kiyoshi Tamaki, Hidemi Nishida
  • 雑誌名: Seiya Okuda. Nippon Jinzo Gakkai Shi. 51 ページ: 557-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Utility of Acarbose, an alpha-Glucosidase Inhibitor in Cardiometabolic Disorders (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi S, Matsui T, Ueda S, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Curr Drug Metab. 10 ページ: 159-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of pigment epithelium-derived factor (PEDF) reduces proteinuria by suppressing decreased nephrin and increased VEGF expression in the glomeruli of adriamycin-injected rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Yamagishi SI, Ueda S, Fukami K, Shibata R, Matsumoto Y, Kaida Y, Hayashida A, Koike K, Matsui T, Nakamura KI, Okuda S.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 24 ページ: 1397-406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in tubulointerstitial ischaemia in the early phase of diabetic nephropathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Ueda S, Yamagishi SI, Kaida Y, Matsumoto Y, Fukami K, Hayashida A, Matsuoka H, Kato S, Kimoto M, Okuda S.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 24 ページ: 1162-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating matrix metalloproteinase-2 is an independent correlate of proteinuria in patients with chronic kidney disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano M, Fukami K(2番)
  • 雑誌名: Am J Nephrol 29 ページ: 109-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of pigment epithelium-derived factor(PEDF)in early phase of experimental diabetic retinopathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Yamagishi S, Fukami K(5番)
  • 雑誌名: Diabetes Metab Res Rev 25 ページ: 678-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating matrix metalloproteinase-2 is an independent correlate of proteinuria in patients with chronic kidney disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano M, Fukami K
  • 雑誌名: American Journal of Nephrology 29 ページ: 109-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE-lnduced Cytosolic ROS Promote Mitochondrial Superoxide Generation in Diabetes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Coughlan MT, Fukami K
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 20 ページ: 742-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of AGEs in diabetic nephropathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami K, Yamagishi S, Ueda S, Okuda S.
  • 雑誌名: Curr Pharm Des. 14 ページ: 946-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agents that block advanced glycation end product (AGE)-RAGE (receptor for AGEs)-oxidative stress system: a novel therapeutic strategy for diabetic vascular complications (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Ueda S, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Expert Opin Investig Drugs. 17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of NADPH oxidase prevents advanced glycation end product-mediated damage in diabetic nephropathy through a protein kinase C-alpha-dependent pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Thallas-Bonke V, Thorpe SR, Coughlan MT, Fukami K, Yap FY, Sourris KC, Penfold SA, Bach LA, Cooper ME
  • 雑誌名: Forbes JM. Diabetes. 57 ページ: 460-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olmesartan blocks advanced glycation end products (AGEs)-induced angiogenesis in vitro by suppressing receptor for AGEs (RAGE) expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi S, Matsui T, Nakamura K, Inoue H, Takeuchi M, Ueda S, Fukami K, Okuda S, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Microvasc Res. 75 ページ: 130-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olmesartan blocks advanced glycation end products (AGEs)-induced angiogenesis in vitro by suppressing receptor for AGEs (RAGE) expression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi SI, Matsui T, Nakamura K, Inoue H, Takeuchi M, Ueda S, Fukami K, Okuda S, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Microvasc Res. 75 ページ: 130-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of pigment epithelium-derived factor (PEDF) reduces proteinuria by suppressing decreased nephrin and increased VEGF expression in the glomeruli of adriamycin-iniected rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Fukami K
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 24 ページ: 1397-1406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasminogen activator inhibitor-1 expression is pathogenetic in experimental murine diabetic renal disease Diabetologia (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Lassila, K. Fukami, Jandeleit-Dahm, T. Semple, P. Carmeliet, M.E. Cooper, A.R. Kitching
  • 雑誌名: 50 ページ: 1315-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvument of AGE and MMP-2 in podocyte detachment and loss (2007)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Seiji Ueda, Hiroshi Kawachi, Masavoshi Takeuchi, Seiya Okuda
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 18
• [雑誌論文] Role of AGEs in Diabetic Nephropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Seiji Ueda, Seiya Okuda
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic targets for diabetic nephropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Seiji Ueda, Seiya Okuda
  • 雑誌名: Endocr Metab ImmuneDisord Drug Targets 7 ページ: 83-92
  • 査読あり
• [学会発表] (2009)
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] Possible involvement of AGE and MMP-2 in podocyte detachment and loss. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami K
  • 学会等名: ヨーロッパ糖尿病学会
  • 発表場所: Roma
  • 年月日: 2008-09-10
• [学会発表] (2008)
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] Possible involvement of AGE and MMP-2 in podocyte detachment and loss. Roma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami K, Takamiya Y, Yamagishi S, Ueda S, Takeuchi M, Okuda S
  • 学会等名: Diabetologia
  • 発表場所: EASD
• [学会発表] Possible involvement of AGE and MMP-2 in podocyte detachment and loss (2007)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Seiji Ueda, Hiroshi Kawachi, Masayoshi Thkeuchi, Seiya Okuda
  • 学会等名: The European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: アムステルダム
  • 年月日: 2007-09-19
• [学会発表] (2007)
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] Possible involvement of AGE and MMP-2 in podocyte detachment and loss. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukami K, Takamiya Y, Yamagishi S, Ueda S, Takeuchi M, Okuda S
  • 学会等名: Amsterdam. Diabetologia
  • 発表場所: EASD
• [図書] エビデンスが不十分な年齢層への降圧目標と降圧薬選択のポイント (2009)
  • 著者名/発表者名: 深水圭、山岸昌一、奥田誠也薬局
• [図書] 糖尿病合併高血圧におけるRA系の関わりとテルミサルタンの降圧効果とその有用性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 羽田勝計、山岸昌一、深水圭、Mark Cooper
  • 出版者: Pharma Medica
• [図書] 糖尿病と酸化ストレス糖尿病患者の酸化ストレスマーカー
  • 著者名/発表者名: 深水圭、山岸昌一、奥田誠也
  • 出版者: AGEs/PEDF(in press)