脳血管ペリサイトのストレス応答における細胞内情報伝達機構に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19590992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 鴨打 正浩 九州大学, 大学病院, 助教 (80346783)
• 研究分担者: 北園 孝成 九州大学, 大学病院, 講師 (70284487)
• 連携研究者: 北園 孝成 九州大学, 大学病院, 講師 (70284487) ; 黒田 淳哉 ; 松尾 龍 ; 中村 晋之
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2008年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2007年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 神経病態薬理学 / 周皮細胞 / 微小循環 / 血管新生 / 脳血管

研究概要

具体的内容脳血管ペリサイトは血管新生、血液脳関門、微小循環調節に重要な役割を果たしている。本研究は、脳血管ペリサイトにおいて細胞外環境の変化が惹起する細胞応答、細胞機能について検討した。
脳血管ペリサイトにおいて、細胞外のアシドーシスは、Na/H exchanger 1NHE1を逆回転モードとして活性化し、細胞内Ca貯蔵部位よりCaを周期的に放出させるCa oscillation。PDGF-B はPDGFR-βを介して、PLCγをリン酸化しCa oscillationを惹起する。PDGF-Bは、Ca依存性転写因子であるCREBcAMP response element binding proteinをリン酸化し、細胞内シグナルの調節を行っている。また、Ca oscillation はCa 依存性転写因子であるnuclearfactor of activated T cellsNFATの核内移行を促進し、核内に移行したNFAT が種々の遺伝子の転写を制御している。NFAT を介したサイトカインの分泌調節は細胞増殖を制御している。脳血管ペリサイトには、活性酸素生成酵素であるNAD(P)HNox4 が発現し、活性酸素を生成し細胞増殖を制御している。Angiotensin II はNox4 の発現を増加させ、活性酸素の生成を増加させる。過度の酸化ストレスは細胞内Ca 貯蔵部位からのCa 放出を起こす。酸化ストレスはNHE、NCX、ASIC、ENaC 以外のamiloride 感受性蛋白のSH 基の酸化を介して、細胞内Ca 上昇を引き起こす。
意義、重要性脳毛細血管の成熟、血管新生には脳血管ペリサイトの存在が不可欠である。また、神経再生に必須なniche微小環境の重要な構成細胞と考えられる。近年、神経活動に応じた血流の制御も行っていることや、脳血管ペリサイトには間葉系幹細胞に類似した多能性多能性を有していることも示唆されている。本研究は、脳血管ペリサイトにおけるシグナル伝達機構を明らかにした。本研究の成果は、脳血管ペリサイトの制御を介した、新規の中枢神経疾患治療法の開発に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Amiloride inhibits hydrogen peroxide-induced Ca^<2+> responses in human CNS pericytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, et al.
  • 雑誌名: Microvasc Res (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of angiotensin II type 1 receptor blocker on cerebral circulation independent of blood pressure (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumai Y, Ooboshi H, Ago T, Ishikawa E, Takada J, Kamouchi M, Kitazono T, Ibayashi S, Iida M
  • 雑誌名: Exp Neurol 210 ページ: 441-448
• [雑誌論文] Role of NHE1 in calcium signaling and cell proliferation in human CNS pericytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Kamouchi M, Kitazono T, Kuroda J, Matsuo R, Hagiwara N, Ishikawa E, Ooboshi H, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 294
• [雑誌論文] Polymorphisms in the lymphotoxin alpha gene and the risk of ischemic stroke in the Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara N, Kitazono T, Kamouchi M, Kuroda J, Ago T, Hata J, Ninomiya T, Ooboshi H, Kumai Y, Yoshimura S, Tamaki K, Fujii K, Nagao T, Okada Y, Toyoda K, Nakane H, Sugimori H, Yamashita Y, Wakugawa Y, Kubo M, Tanizaki Y, Kiyohara Y, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Study 25 ページ: 417-422
• [雑誌論文] Fukuoka Stroke Registry ; Hisayama study. Polymorphism in the sorbin and SH3-domain-containing-1 (SORBS1) gene and the risk of brain infarction in the Japanese population : the Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama study (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara N, Kitazono T, Kamouchi M, Kuroda J, Ago T, Hata J, Ninomiya T, Ooboshi H, Kumai Y, Yoshimura S, Tamaki K, Fujii K, Nagao T, Okada Y, Toyoda K, Nakane H, Sugimori H, Yamashita Y, Wakugawa Y, Kubo M, Tanizaki Y, Kiyohara Y, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 15 ページ: 481-486
• [雑誌論文] Protective effects of angiotensin II type 1 receptor blocker on cerebral circulationindependent of blood pressure (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumai Y, et a1.
  • 雑誌名: Exp Neurol 210 ページ: 441-448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of NHEI in calcium signaling and cell proliferation in human CNS pericytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, et al.
  • 雑誌名: Am J Phvsiol Heart Circ Phvsiol 294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms in the lymphotoxin alpha gene and the risk of ischemic stroke inthe Japanese population. The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Studv. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara N, et al.
  • 雑誌名: Cerebrovasc Dis 25 ページ: 417-422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphism in the sorbin and SH3-domain-containing-l (SORBSI)gene and the risk of brain infarction in the Japanese population : the Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara N, et al.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 15 ページ: 481-486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of NHE1 in calcium signaling and cell proliferation in human CNS pericytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Kamouchi M, Kitazono T, et. al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms in the lymphotoxin-a gene and the risk of ischemic stroke in the Japanese population;The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Study (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara N, Kitazono T, Kamouchi M, et. al.
  • 雑誌名: Cerebrovasc Dis (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphism in the sorbin and SH3-domain-containing-1(SORBS1)gene and the risk of brain infarction in the Japanese population;The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Study (2008)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara N, Kitazono T, Kamouchi M, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Neurol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of angiotensin II Type I receptor blocker on cerebral circulation independent of blood pressure (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumai Y, Ooboshi H, Ago T, et. al.
  • 雑誌名: Exp Neurol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of angiotensin II Type 1 receptor blocker on cerebral circulation independent of blood pressure (2007)
  • 著者名/発表者名: Kumai Y, Ooboshi H, Ago T, Ishikawa E, Takada J, Kamouchi M, Kitazono T, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: Exp Neurol (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] NAD(P)H oxidase p22phox C242T polymorphism and ischemic stroke in Japan : the Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama study (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Kitazono T, Ago T, Ninomiya T, Ooboshi H, Kamouchi M, Kumai Y, Hagiwara N, Yoshimura S, Tamaki K, Kusuda K, Fujii K, Nagao T, Okada Y, Toyoda K, Nakane H, Sugimori H, Yamashita Y, Wakugawa Y, Asano K, Tanizaki Y, Kiyohara Y, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 14(10) ページ: 1091-7
• [雑誌論文] Hydrogen peroxide-induced Ca2+ responses in CNS pericytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamouchi M, Kitazono T, Ago T, Wakisaka M, Kuroda J, Nakamura K, Hagiwara N, Ooboshi H, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 416(1) ページ: 12-16
• [雑誌論文] Role of substantia innominata in cerebral blood flow autoregulation (2007)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Kitazono T, Ooboshi H, Kamouchi M, Katafuchi T, Aou S, Yamashita Y, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: Brain Res 1135(1) ページ: 146-153
• [雑誌論文] Postischemic gene transfer of soluble Flt-1 protects against brain ischemia with marked attenuation of blood-brain barrier permeability (2007)
  • 著者名/発表者名: Kumai Y, Ooboshi H, Ibayashi S, Ishikawa E, Sugimori H, Kamouchi M, Kitazono T, Egashira K, Iida M.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 27 ページ: 1152-1160
• [雑誌論文] NAD(P)H oxidase p22phox C242T polymorphism and ischemic stroke in Japan:the Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama study (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Kitazono T, Ago T, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Neurol ページ: 1091-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postischemic gene transfer of soluble Flt-1 protects against brain ischemia with marked attenuation of blood-brain barrier permeability (2007)
  • 著者名/発表者名: Kumai Y, Ooboshi H, Ibayashi S, et. al.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 27 ページ: 1152-1160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of substantia innominata in cerebral blood flow autoregulation (2007)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Kitazono T, Ooboshi H, et. al.
  • 雑誌名: Brain Res 1135 ページ: 146-153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen peroxide-induced Ca^<2+> responses in CNS pericytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamouchi M, Kitazono T, Ago T, et. al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 416 ページ: 12-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amiloride inhibits hydrogen peroxide-induced Ca2+ responses in human CNS pericytes
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Kamouchi M, Kitazono T, Kuroda J, Shono Y, Hagiwara N, Ago T, Ooboshi H, Ibayashi S, Iida M.
  • 雑誌名: Microvasc Res (in press)
• [学会発表] Expression of NHE1 and cell proliferation in human CNS pericytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Kamouchi M, Kitazono T, Kuroda J, Matsuo R, Hagiwara N, Ooboshi H, Ibayashi S, Iida M.
  • 学会等名: Asian Stroke Forum
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2007-09-27
• [学会発表] Role of NHE1 in Ca2+ oscillation and cell proliferation in human CNS pericytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Kamouchi M, Kitazono T, Kuroda J, Matsuo R, Hagiwara N, Ooboshi H, Ibayashi S, Iida M.
  • 学会等名: Brain 07
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2007-05-23
• [学会発表] Mechanisms of oxidative stress-induced calcium signaling in human CNS pericytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamouchi M, Kitazono T, Kuroda J, Nakamura K, Shono Y, Hagiwara N, Ooboshi H, Ibayashi S, Iida M.
  • 学会等名: Brain 07
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2007-05-21