神経変性疾患原因蛋白の核内輸送と発症機序解明

• 研究課題/領域番号: 19591002
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 平野 牧人 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50347548)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 臨床神経分子遺伝学 / アラジン / アプラタキシン / XRCC1 / 核内輸送

研究概要

本研究の目的は種々の神経変性疾患原因蛋白の核内輸送に関して、運動ニューロン病様Triple A症候群(AAAS)の原因である核膜孔蛋白アラジンに依存性であるかを検討し、本疾患で障害を受けやすい古典的な核局在シグナル(NLS)以外の輸送シグナル同定と輸送機序の解明である。本研究により小脳失調原因蛋白アプラタキシンのみAAASの輸送障害を受け、他の原因蛋白は障害を受けないことが判明した。また、核内輸送障害を受けないDNA修復蛋白であるXRCC1において、輸送障害を改善するために重要なのは、古典的NLS(239-266残基)の下流267-276残基であることを同定した。この部位を含む新規NLS(239-276残基)38アミノ酸配列をminimum essential sequence of stretched nuclear localization signal(mstNLS)と名付けた。mstNLSを融合すると、輸送障害を受けていた小脳失調原因蛋白アプラタキシンはAAAS患者細胞の核内に効率よく輸送された。さらに、mstNLSは酸化ストレス下の正常細胞においても、強力な核局在シグナルとなることが証明された。以上から本研究成果は、AAASの病態機序改善のみならず、核内輸送研究に貢献しうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Treatable fluctuating mental impairment in a patient with Bardet-Biedl syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Tonomura Y, Hirano M, Shimada K, Asai H, Ikeda M, Kataoka H, Tanaka I, Konishi N, Ueno S.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 111 ページ: 102-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid-orexin levels and sleep attacks in four patients with Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Hirano M, Furiya Y, Udaka F, Morikawa M, Kanbayashi T, Shimizu T, Ueno S.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 111 ページ: 341-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular dissection of ALS-associated toxicity of SOD1 in transgenic mice using an exon-fusion approach (2008)
  • 著者名/発表者名: Deng H-X, Jiang H, Fu R, Zhai H, Shi Y, Liu E, Hirano M, C. Dal Canto M, Siddique T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 17 ページ: 2310-2319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study of nucleotide excision repair defects between XPD-mutated fibroblasts derived from trichothiodystrophy and xeroderma pigmentosum patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki T, Kobayashi N, Iwamoto T, Yamamoto A, Sugiura S, Liu YC, Sarasin A, Okahashi Y, Hirano M, Ueno S, Mori T.
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 7 ページ: 1990-1998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of nuclear-import failure caused by triple A syndrome and oxidative stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiriyame T, Hirano M, Asai H, Ikeda M, Furiya Y, Ueno S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 374 ページ: 631-634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fixed epiglottis associated with subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Yanase M, Kataoka H, Kawahara M, Hirabayashi H, Yamanaka T, Hirano M, Ueno S.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 79 ページ: 332-333
  • NAID: 10024369564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete recovery of an aged patient with Guillain-Barre syndrome associated with multiple IgM anti-ganglioside antibodies (2008)
  • 著者名/発表者名: Furiya Y, Hirano M, Kusunoki S, Ueda M, Sugie K, Nishiwaki T, Ueno S.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 38 ページ: 1630-1633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of nuclear-import failure caused by triple A syndrome and oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama T, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commnun 374 ページ: 631-634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study of nucleotide excision repair defects between XPD-mutated fibroblasts derived from trichothiodystrophy and xeroderma pigmentosum patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki T, et al.
  • 雑誌名: DNA repair 7 ページ: 1990-1998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular dissection of ALS-associated toxicity of SOD1 in transgenic mice using an exon-fusion approach (2008)
  • 著者名/発表者名: Deng H-X, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 17 ページ: 2310-2319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of nuclear localization signal of XRCC1 overcoming impaired nuclear import in triple A syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama T, et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral neuropathy in chromosome16q22.1-linked autosomal dominant cerebellar ataxia (2007)
  • 著者名/発表者名: Furiya Y, Hirano M, Nomura M, Asai H, Kiriyama T, Ueno S.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 1009-1011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short half-lives of ataxia-associated aprataxin proteins in neuronal cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Asai H, Kiriyama T, Furiya Y, Iwamoto T, Nishiwaki T, Yamamoto A, Mori T, Ueno S.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 419 ページ: 184-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diffusivity and diffusion anisotropy of cerebellar peduncles in cases of spinocerebe llar degenerative disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Taoka T, Kin T, Nakagawa H, Hirano M, Sakamoto M, Wada T, Takayama K, Wuttikul C, Iwasaki S, Ueno S, Kichikawa K.
  • 雑誌名: Neuroimage 37 ページ: 387-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPECT revealed cortical dysfunction in a patient who had genetically definite megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama T, Tanizawa E, Hirano M, Shinkai T, Asai H, Furiya Y, Ueno S.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 109 ページ: 526-530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatable fluctuating Parkinsonism and dementia in a patient with a dural arteriovenous fistula (2007)
  • 著者名/発表者名: Kajitani M, Yagura H, Kawahara M, Hirano M, Ueno S, Fujimoto K, Sakaki T, Taoka T, Nakagawa H, Kichikawa K.
  • 雑誌名: Mov Disord 22 ページ: 437-439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sympathetic disturbances increase risk of sudden cardiac arrest in sporadic ALS (2007)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Hirano M, Udaka F, Shimada K, Oda M, Kubori T, Nishinaka K, Tsujimura T, Izumi Y, Konishi N, Matsumoto S, Kameyama M, Ueno S.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 254 ページ: 78-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short half-lives of ataxia-associated aprataxin proteins in neuronal cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, et. al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 419 ページ: 184-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant ALADIN impairs selective nuclear import and DNA repair in triple Asyndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, et. al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 62
  • 査読あり
• [雑誌論文] 総説神経疾患と塩基除去修復
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 森俊雄, 上野聡
  • 雑誌名: 放射線生物研究 (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 総説神経疾患と塩基除去修復
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他2名
  • 雑誌名: 放射線生物研究 (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] 酸化的DNA損傷修復系への小脳失調原因蛋白アプラタキシンの機能的関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他7名
  • 学会等名: 第48回放射線影響学会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 2008-11-20
• [学会発表] In vivo DNA damage accumulation in aprataxin-related ataxia (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, 他9名
  • 学会等名: 134^<th> Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Salt Lake City, USA
  • 年月日: 2008-09-23
• [学会発表] In vivo DNA damage accumulation in aprataxin-related ataxia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, 他9名
  • 学会等名: 134^<th> Annual meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Salt Lake City, USA
  • 年月日: 2008-09-23
• [学会発表] 眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型脊髄小脳失調症におけるDNA損傷の蓄積 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他8名
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] ALADINI482S causes hypersensitivity to oxidative stress by selective failure of DNA repair protein import in triple A syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: 5. Asai H, Hirano M, 他5名
  • 学会等名: Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] ALADLNI482S causes hypersensitivily to oxidative stress by selective failure of DNA repair protein import in triple A syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Hirano M, 他5名
  • 学会等名: Neuroscience 2008
  • 発表場所: San Diego,USA
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] A Japanese family with triple A syndrome caused by a novel mutation in the ALADIN gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Furiya Y, Hirano M, 他5名
  • 学会等名: 5th Congress of the International Society for Autonomic Neuroscience
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2007-10-07
• [学会発表] A Japanese family with triple A syndrome caused by a novel mutation in the ALADIN gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Furiya Y, Hirano M, 他5名
  • 学会等名: 5th Congress of the International Society for Autonomic Neuroscience
  • 発表場所: Kyoto,Japan
  • 年月日: 2007-10-07
• [学会発表] Mutant ALADIN responsible for triple A syndrome impairs nuclear import of aprataxin, a DNA repair protein causative for ataxia (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, 他5名
  • 学会等名: Neuro2007(日本神経化学会総会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] Mutant ALADIN responsible for triple A syndrome impairs nuclear import of aprataxin,a DNA repair protein causative for ataxia (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, 他5名
  • 学会等名: Neuro2007(日本神経化学会総会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] 新たなALADIN遺伝子変異を伴うTriple A症候群における、小脳失調原因蛋白aprataxinの核内輸送障害 (2007)
  • 著者名/発表者名: 浅井宏英、平野牧人, 他3名
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-18
• [学会発表] 小脳失調原因蛋白aprataxin導入によるTriple A症候群のストレス起因性細胞死の抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他4名
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-18
• [学会発表] 新たなALADIN遺伝子変異を伴うTriple A症候群における、小脳失調原因蛋白arataxinの核内輸送障害 (2007)
  • 著者名/発表者名: 浅井 宏英、平野 牧人, 他3名
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-18
• [図書] 医療の最先端-奈良医大からの発信- (2008)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他42名
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 創元社
• [図書] ケアマネジメント用語辞典 (2007)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人, 他101名
  • 総ページ数: 545
  • 出版者: ミネルヴァ書房