KATPチャネル遺伝子異常による糖尿病発症機序解明と薬剤反応性変化についての検討

• 研究課題/領域番号: 19591047
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長嶋 一昭 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教 (40324628)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2009年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖尿病学 / 糖尿病 / 遺伝子 / 薬剤反応性

研究概要

ATP感受性K^+(K_<ATP>)チャネルは、Kir6.2およびSUR1の2つのサブユニットから構成され、膵β細胞からのインスリン分泌に重要である。上記遺伝子異常に関して、自験例および解析委託された変異に関して電気生理学的検討を含む機能解析を行い、変異部位の違いによりATP感受性、インスリン分泌促進薬反応性およびK_<ATP>チャネル蛋白の膜面への発現に違いが生じることを明らかにした。変異K_<ATP>チャネルの発現系を用いたin vitroでの処方前薬効評価により、同遺伝子変異を有する患者における薬効予測が可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Metformin suppresses hepatic gluconeogenesis and lowers fasting blood glucose levels through reactive nitrogen species (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Hosokawa M, Fujimoto S, Mukai E, Abudukadier A, Obara A, Ogura M, Nakamura Y, Toyoda K, Nagashima K, Seino Y, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetologia (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapamycin impairs metabolism-secretion coupling in rat pancreatic islets by suppressing carbohydrate metabolism (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimodahira M, Fujimoto S, Mukai E, Nakamura Y, Nishi Y, Sasaki M, Sato Y, Sato H, Hosokawa M, Nagashima K, Seino Y, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Endocrinol 204(1) ページ: 37-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin suppresses hepatic gluconeogenesis and lowers fasting blood glucose levels through reactive nitrogen species. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, et al.
  • 雑誌名: Diabetologia (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapamycin impairs metabolism-secretion coupling in rat pancreatic islets by suppressing carbohydrate metabolism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimodahira M, et al.
  • 雑誌名: J Endocrinol. 204 ページ: 37-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear transport of Kir/Gem requires specific signals, importin a5 and is regulated by calmodulin and predicted serine phosphorylations (2007)
  • 著者名/発表者名: Mahalakshmi RN, Nagashima K, Ng MY, Inagaki N, Hunziker W, Beguin P.
  • 雑誌名: Traffic 8(9) ページ: 1150-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulfonylurea and glinide reduce insulin content, functional expression of KATP channels, and accelerate apoptotic β-cell death in the chronic phase (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Nagashima K, Hamasaki A, Kuwamura N, Kawasaki Y, Ikeda H, Yamada Y, Inagaki N, Seino Y.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 77(3) ページ: 343-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear transport of Kir/Gem requires specific signals, importin α5 and is regulated by calmodulin and predicted serine phosphorylations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mahalakshmi RN, et. al.
  • 雑誌名: Traffic 8 ページ: 1150-1163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulfonylurea and glinide reduce insulin content, functional expression of K_<ATP> channels, and accelerate apoptotic β-cell death in the chronic phase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, et. al.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 77 ページ: 343-350
  • 査読あり
• [学会発表] 脂質異常症を合併した2型糖尿病患者 (2010)
  • 著者名/発表者名: 細川雅也、浜崎暁洋、藤本新平、長嶋一昭、原島伸一、藤田義人、豊田健太郎、山田千積、原田範雄、幣憲一郎、稲垣暢也
  • 学会等名: 第13回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 当院外来通院中の「脂質異常症を合併した2型糖尿病患者」における脂質管理目標達成率に関する調査 (2010)
  • 著者名/発表者名: 細川雅也
  • 学会等名: 第13回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] A P1198L mutation in ABCC8 gene decreases ATP sensitivity of the KATP channel and causes permanent neonatal diabetes (2009)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Furuta H, Miyawaki M, Nagashima K, Nishi M, Sasaki H, Inagaki N, Yoshikawa N, Nanjo K.
  • 学会等名: The 11th Symposium on Molecular Diabetology in Asia
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2009-12-19
• [学会発表] A P1198L mutation in ABCC8 gene decreases ATP sensitivity of the KATP channel and causes permanent neonatal diabetes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takagi T
  • 学会等名: The 11th Symposium on Molecular Diabetology in Asia.
  • 発表場所: Taipei(TAIWAN)
  • 年月日: 2009-12-19
• [学会発表] 代謝調節機構解析に基づく細胞機能制御基盤技術 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山野言、長嶋一昭、藤本新平、稲垣暢也
  • 学会等名: 第2回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-26
• [学会発表] 組織リン脂質組成変化の糖代謝に及ぼす影響-リン脂質メタボローム解析を用いた検討- (2009)
  • 著者名/発表者名: 山野言
  • 学会等名: "代謝調節機構解析に基づく細胞機能制御基盤技術" 研究領域 第2回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-16
• [学会発表] 2型糖尿病候補遺伝子KCNQ1の膵β細胞に及ぼす役割の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 渋谷由紀、木戸良明、淺原俊一郎、松田友和、竹田章彦、井上妙、小柳真希、長嶋一昭、清野進、春日雅人
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会総年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 新規電位依存性Ca2+チャネル調節因子の同定および膵β細胞インスリン分泌調節への影響に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭, Pascal Beguin, Walter Hunziker, 稲垣暢也
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会総年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Kir6. 2遺伝子異常糖尿病の遺伝子変異部位による薬剤反応性変化に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、佐々木真弓、中村靖彦、桑村尚充、河崎祐貴子、稲垣暢也
  • 学会等名: 第3回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-06-08
• [学会発表] Kir6.2遺伝子異常糖尿病の遺伝子変異部位による薬剤反応性変化に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 学会等名: 第3回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2008-06-08
• [学会発表] Kir6.2遺伝子異常糖尿病での遺伝子変異部位の違いによる薬剤反応性変化についての比較検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2008-05-24
• [学会発表] インスリン分泌と栄養シグナルに関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 学会等名: シンポジウム糖尿病
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-19
• [学会発表] インスリン分泌と栄養シグナルに関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 学会等名: シンポジウム糖尿病
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2008-04-19
• [学会発表] Kir6. 2遺伝子異常糖尿病での遺伝子変異部位の違いによる薬剤反応性変化についての比較検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、佐々木真弓、中村靖彦、桑村尚充、河崎祐貴子、稲垣暢也
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Diversity of the pharmacological profile in oral insulinotropic agents (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagashima K.
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] Diversity of the pharmacological profile in oral insulinotropic agents. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagashima K
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Symposium on DiabetesMellitus
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)による潜在的膵β細胞インスリン分泌抑制作用に関する検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋 一昭
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2007-05-26
• [学会発表] HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)による潜在的膵β細胞インスリン分泌抑制作用に関する検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、桑村尚充、常宝成、高橋輝、河崎祐貴子, 山田祐一郎, 清野裕、稲垣暢也
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台
• [図書] 経口糖尿病薬-作用機序とエビデンス1.-;スルホニル尿素薬. 治療学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: ライフサイエンス出版
• [図書] 治療学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: ライフサイエンス出版
• [図書] 特集:糖尿病治療薬Up to Date. 2. インスリン分泌促進薬の作用機序とトピックス(インスリン分泌調節機構、新生児糖尿病を含めて) (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中大祐、長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 医学出版
• [図書] インスリン分泌促進薬 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 日本内科学会雑誌
• [図書] 糖尿病ナビゲーター (2009)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 月刊糖尿病 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中大祐
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 日本内科学会雑誌 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 社団法人 日本内科学会
• [図書] 新生児糖尿病の成因と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 協和企画
• [図書] KATPチャネルを介するインスリン分泌機構, 日本臨床増刊新時代の糖尿病学(1)-病因・診断・治療研究の進歩-第2版 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 種々のSU薬の相違点内分泌・糖尿病科 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] Diabetes Journal (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 出版者: 協和企画
• [図書] 日本臨床 増刊 新時代の糖尿病学(1)-病因・診断・治療研究の進歩-第2版 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 内分泌・糖尿病科 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長嶋 一昭
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] ABCタンパク質の異常と疾患, 血糖調節にかかわるSUR-低血糖症と糖尿病- (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 臨床薬剤の糖代謝への影響;抗不整脈薬 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] インスリン分泌におけるKATPチャネルの役割, カラー版糖尿病学基礎と臨床 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 新生児糖尿病治療の新展開-スルホニル尿素薬の有効性- (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、稲垣暢也
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 最新医学 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋 一昭
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] Diabetes Frontier (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋 一昭
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] カラー版 糖尿病学 基礎と臨床 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長嶋 一昭
  • 出版者: 西村書店