幹細胞の自己複製に関わる転写因子GATA-1とGATA-2の機能解析

• 研究課題/領域番号: 19591095
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 清水 律子 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (40226262)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2007年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 造血幹細胞移植学 / 血液腫瘍学 / 白血病 / 巨核球 / 転写因子 / GATA1 / ダウン症候群 / 一過性骨髄増殖性疾患 / GATA-1 / 白血病幹細胞 / Side population

研究概要

2種類のGata1遺伝子改変マウスを解析し、GATA1の量的異常と構造異常が、それぞれ赤血球、巨核球系列特異的前駆細胞の異常蓄積を引き起こすこと、しかし、GATA1の単独異常では白血病を発症せず、いずれの場合も白血病発症さらなる遺伝子の異常が引き金となることを明らかにした。また2種類のGata2遺伝子改変マウスの解析から、造血幹細胞や多能性前駆細胞の恒常性維持にはGATA2発現量のダイナミックな変化による精緻な制御が必須であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Stem cells of GATAl-related leukemia undergo pernicious changes after 5-fluorouracil treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shimizu R, Pan X, Hamada H, Yoshikawa H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Exp Heamtol 4 ページ: 435-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1 related leukemias (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R. Engel JD and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nat. Rev. Cancer 8 ページ: 279-287
  • NAID: 120003660458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of erythroid, megakaryocytic differentiation by aleukemia-associated and t(9 ; 9)-derivedfusion gene product, SET/TAF-Ib-CAN/Nup214 (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Nouno K, . Shimizu R, YamamotoM, Nagata K.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 214 ページ: 322-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced BMP4 abundance in Gata2 hypomorphic mutant mice result in uropathies resembling human CAKUT (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Hoshino T, Ohmori S, NaganoM, Pan X, Ohneda O, Khandekar M,Yamamoto M, Lim KC, Engel JD.
  • 雑誌名: Gene Cells 13 ページ: 159-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1の機能異常と白血病-Leukemogenesis related to GATA-1 mutation- (2008)
  • 著者名/発表者名: 安倍加奈子, 清水律子, 山本雅之
  • 雑誌名: 日本産婦人科血液学会誌 17 ページ: 1-8
• [雑誌論文] Saito S, Nouno K, Shimizu R, Yamamoto M, Nagata K. Impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation by a leukemia-associated and t(9;9)-derived fusion gene product, SET/TAF-Ib-CAN/Nup214. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Nouno K, Shimizu R, Yamamoto M, Nagata K
  • 雑誌名: J Clin Pathol 214 ページ: 322-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced BMP4 abundance in Gata2 hypomorphic mutant mice result in uropathies resembling human CAKUT. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R. Hoshino T, Ohmori S, Nagano M, Pan X, Ohneda 0, Khandekar M, Yamamoto M, Lim KC, Engel JD
  • 雑誌名: Gene Cells 13 ページ: 159-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1の機能異常と白血病-Leukemogenesis re1ated to GATA-1 mutation-. (2008)
  • 著者名/発表者名: 安倍加奈子,清水律子,山本雅之
  • 雑誌名: 日本産婦人科血液学会誌 17 ページ: 1-8
• [雑誌論文] GATA-1 related leukemias. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R. Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Nat Rev Cancer 8 ページ: 279-287
  • NAID: 120003660458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation by a leukemia-associated and t(9;9)-derived fusion gene product, SET/TAF-1β-CAN/Nup214 (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito S., et. al.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 214 ページ: 322-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced BMP4 abundance in Gata2 hypomorphic mutant mice result in uropathies resembling human CAKUT (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R., et. al.
  • 雑誌名: Gene Cells 10 ページ: 159-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization ofGATA-1^+ hemangioblastic cells in themouse embryo (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T, Takahashi S, Mochizuki N,Kuroha T, Ema M, Wakamatsu A, ShimizuR, Ohneda O, Osato M, Okada H, Komori T,Ogawa M, Nishikawa S, Ito Y,and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: EMBO J 26 ページ: 184-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic regulation of Gata factor levels ismore important than their identity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ferreira R, Wai A, Shimizu R, Gilemans N,Rottier R, von Lindern M, Ohneda K,Grosveld F, Yamamoto M, Philipsen S
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 5481-5490
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Gata2 intronic enhancer confers its pan-endothelia-specific regulation (2007)
  • 著者名/発表者名: Khandekar M, Brandt W, Zhou Y, DagenaisS, Glover TW, Suzuki N, Shimizu R,Yamamoto M, Lim KC, Engel JD.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 1703-1712
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1 self-association controls erythroid development in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Trainor CD, Nishikawa K,Kobayashi M, Ohneda K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 15862-15871
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo promoter analysis on refeeding response of hepatic sterol regulatory element-binding protein-1c expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Nakagawa Y,Matsuzaka T, Shimizu R, Sekiya M, IizukaY, Ohashi K, Gotoda T, Yamamoto M,Nagai R, Kadowaki T, Yamada N, Osuga JI, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 363 ページ: 329-335
  • NAID: 120007139072
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA因子スイッチングとGATA-1関連白血病 (2007)
  • 著者名/発表者名: 清水律子, 山本雅之
  • 雑誌名: 日本生化学学会誌 79 ページ: 941-952
  • NAID: 10019771823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of GATA-1^+ hemangioblastic cells in the mouse embryo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T., et. al.
  • 雑誌名: EMBO J 26 ページ: 184-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic regulation of Gata factor levels is more important than their identity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ferreira R., et. al.
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 5481-5490
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Gata2 intronic enhancer confers its pan-endothelia-specific regulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Khandekar M, et. al.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 1703-1712
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1 self-association controls erythroid development in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R., et. al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 15862-15871
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo promoter analysis on refeeding response of hepatic sterol regulatory element-binding protein-1c expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y., et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 363 ページ: 329-335
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA因子スイッチングとGATA-1関連白血病 (2007)
  • 著者名/発表者名: 清水律子, 他
  • 雑誌名: 日本生化学学会誌 79 ページ: 941-952
  • NAID: 10019771823
• [雑誌論文] Stem cells ofGATA1-related leukemia undergopernicious changes after 5-fluorouraciltreatment
  • 著者名/発表者名: Abe L. Shimizu R. Pan X, Hamada, H,Yoshikawa H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Exp. Hematol
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA1-related leukemias
  • 著者名/発表者名: Shimizu R., et. al.
  • 雑誌名: Nat Rev Cancer (In press)
  • NAID: 120003660458
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-1の機能異常と白血病
  • 著者名/発表者名: 安部加奈子, 他
  • 雑誌名: 日本産婦新生児血会誌 (In press)
• [学会発表] GATA1-FOG1相互作用の欠損は溶血性貧血を惹起する (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史, 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 第2回リトリート大学院生研究発表会,東北大学萩ホール
  • 発表場所: 東北大学萩ホール,仙台
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] 急性巨核芽球性白血病の多段階発がんに関与する遺伝子変異の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林枝里, 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 東北大学大学院医学系研究科医科学専攻ルネサンス事業第2回リトリート大学院生研究発表会
  • 発表場所: 東北大学萩ホール
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Gata1発現制御における血球特異的第1エキソンの機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林枝里, 清水律子, 菊池優子, 山本雅之
  • 学会等名: 東北大学グローバルCOENetwork Medicine創生拠点キックオフシンポジウム
  • 発表場所: 東北大学東北大学艮稜会館
  • 年月日: 2008-09-01
• [学会発表] Functional Analysis of GATA-2 in Auditory and Neuronal System (2008)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T, Shimizu R, Yamamoto M, Hara A.
  • 学会等名: Midwinter Research Meeting of Association for Research inOtolaryngology
  • 発表場所: Phoenix, Arizona, USA
• [学会発表] Induction of Hyperproliferative Fetal Megakaryopoiesis by an N-terminally Truncated GATA1 Mutant (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Engel JD, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 50th ASH Annual Meeting, Moscone Convention Center
  • 発表場所: San Francisco, CA
• [学会発表] Gata1 Gene Regulation and GATA1-related Leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Moriguchi, T, Suzuki, M, Shimizu R.
  • 学会等名: The 16th Conference on Hemoglobin Switching
  • 発表場所: Asilomar, California
• [学会発表] Induction of Hyperproliferative Fetal Megakaryopoiesis by an N-terminally Truncated GATA1 Mutant (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Engel JD, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 16th Conference on Hemoglobin Switching
  • 発表場所: Asilomar,California
• [学会発表] Gata1発現制御における血球特異的第1エキソンの機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林枝里, 清水律子, 菊池優子, 山本雅之
  • 学会等名: 遺伝情報DECODE-平成20年度合同班会議
  • 発表場所: 静岡県熱海ホテルニューアカオ
• [学会発表] 造血幹細胞の未分化性維持機構に関わる骨髄ニッチの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 特定領域研究<細胞の運命と挙動を支配する細胞外環境のダイナミズム>京都国際会館
  • 発表場所: 京都国際会館,京都
• [学会発表] GATA1-FOG1相互作用の欠損は溶血性貧血を惹起する (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史, 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会(BMB2008)神戸ポートアイランド
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Induction of hyperproliferative fetal megakaryopoiesis by an N-terminally truncated GATA1 mutant. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R
  • 学会等名: The 16th Conference on. Hemoglobin Switching
  • 発表場所: Asilomar, CA, USA
• [学会発表] Induction of hyperproliferative fetal megakaryopoiesis by an N-terminally truncated GATA1 mutant. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R
  • 学会等名: The 50th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
• [学会発表] Transcription Factor GATA-2 Regulates Self-renewal of Hematopoietic Stem Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Hoshino T, Suzuki N, Yamamoto M.
  • 学会等名: Stem cell Gordon Conference
  • 発表場所: Big Sky, Montana, USA
• [学会発表] Stem cells in GATA-1 knockdown leukemia are heldin quiescence, released into cell cycle after5-fluorouracil treatment (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Abe K, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 11^<th> Germany-Japan Cancer Workshop, Kyoto
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] Analyses ofleukemic stem cells of GATA-1 related leukemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shimizu R, Pan X, Hamada H, Yoshikawa H, Yamamoto M.
  • 学会等名: Stem cell Gordon Conference
  • 発表場所: Big Sky, Montana, USA
• [学会発表] Increase of hematopoietic progenitors but impairment of erythroid, megakaryocytic differentiation in transgenic mice expressing SET-CAN (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Nouno K, Shimizu R, Yamamoto M, Nagata K.
  • 学会等名: Stem cell Gordon Conference
  • 発表場所: Big Sky, Montana, USA
• [学会発表] Leukemia-related transcription factor TEL expands erythroid precursors (2007)
  • 著者名/発表者名: Eguchi-Ishimae M, Eguchi M, Maki K, Shimizu R, Yamamoto M, Mitani K.
  • 学会等名: Annual meeting of American Society of Hematology, Georgia World congress Center
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [学会発表] Analyses of leukemic stem cells of GATA-1 related leukemia (2007)
  • 著者名/発表者名: 安部加奈子, 清水律子, 吉川裕之, 山本雅之
  • 学会等名: パシフィコ横浜
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 白血病関連転写因子TELは赤芽球系前駆細胞を増加させる (2007)
  • 著者名/発表者名: 江口真理子, 石前峰斎, 牧和宏, 清水律子, 山本雅之, 三谷絹子
  • 学会等名: 第69回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜,横浜
• [学会発表] GATA-1機能異常による白血病発症メカニズムの解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 清水律子, 山本雅之
  • 学会等名: 厚生労働省癌研究助成金「造血器腫瘍における染色体転座関連遺伝子の基礎的・臨床的研究」班会議
  • 発表場所: 国立がんセンター
• [学会発表] 白血病関連転写因子TELは赤血球系前駆細胞を増加させる (2007)
  • 著者名/発表者名: 江口真理子, 石前峰斎, 牧和宏, 清水律子, 山本雅之, 三谷絹子
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会
  • 発表場所: 合同大会パシフィコ横浜,横浜
• [学会発表] 赤血球造血におけるSUMO 化GATA-1 の生理的意義(Functional Roles of GATA-1Sumoylation in Erythropoiesis) (2007)
  • 著者名/発表者名: 清水律子, 大森慎也, 森口尚, 山本雅之
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 合同大会パシフィコ横浜,横浜
• [学会発表] 聴器・神経系におけるGATA-2の機能解析(Functionalanalysis of GATA-1 in auditory and neuronalsystem) (2007)
  • 著者名/発表者名: 星野朝文, 清水律子, 深水昭吉, 田渕経司, 原晃, 山本雅之
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 合同大会パシフィコ横浜,横浜
• [学会発表] GATA-1機能異常による白血病の発症を修飾する因子の遺伝学的解析(Genetic analysis of modifying factors orleukemogenesis caused by GATA-1dysfunction) (2007)
  • 著者名/発表者名: 安部加奈子, 清水律子, 濱田洋実, 吉川裕之, 山本雅之
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 合同大会パシフィコ横浜,横浜
• [学会発表] GATA-1タンパク質発現における血球特異的第1エキソンの機能(Multiplefunctions of the Gata1 gene first exon in hematopoiesis) (2007)
  • 著者名/発表者名: 小林枝里, 清水律子, 菊池優子, 山本雅之
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 合同大会パシフィコ横浜,横浜
• [学会発表] Refeeding によるSREBP-1c遺伝子の転写活性調節機構の解析(Analysis of SREBP-c gene promoteractivity by refeeding) (2007)
  • 著者名/発表者名: 竹内謙憲, 矢作直也, 中川嘉, 関谷元博,松坂賢, 位高啓史, 片岡一則, 長井良三,清水律子, 山本雅之, 山田信博, 大須賀淳一, 門脇孝 島野仁
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 合同大会パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] Sumo-modification of GATA-1 at lysine-137 is important for erythropoiesis through its ability to repress Gata2 transcription (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R., et. al.
  • 学会等名: The 4th International Symposium on GATA Factors
  • 発表場所: Capli, ltaly
• [学会発表] Analyses of leukemic stem cells of GATA-1 related leukemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Abe K., et. al.
  • 学会等名: Stem cell Gordon Conference
  • 発表場所: Big Sky, Montana, USA
• [学会発表] Stem cells in GATA-1 knockdown leukemia are held in quiescence and released into cell cycle after 5-fluorouracil treatment (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R., et. al.
  • 学会等名: The 11th Germany-Japan Cancer Workshop
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [備考] がん特定統合がん領域国際交流委員会海外派遣事業報告書(第50回アメリカ血液学会)「第50回アメリカ血液学会総会に参加して」、2008年12月
  • URL: http://gantoku3.umin.jp/topics/shimizu.html