モノクローナル抗体によるTMA治療モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 19591104
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 松下 正 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30314008)
• 研究分担者: 勝見 章 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 特任講師 (80378025)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2007年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 遺伝子 / 動物 / 血栓症 / 血栓・止血学 / von Willebrand因子 / ADAMTS13 / von Willebrand factor / GPIb / TTP / HUS / thrombocytopenia

研究概要

VWFマルチマーを分解するADAMTS13の欠乏はマルチマーのダウンサイジング機構破綻=VWF機能の過剰をきたすと考えられる.ADAMTS13ノックアウトマウス をvon Willebrand因子(VWF)血中濃度が高いCAST/Eiマウスとの交配により血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)様の血栓症を自然発症させ、我々が見いだしたがマウスVWFに交差反応する抗ヒトVWFモノクローナル抗体5D2をこれに直接投与、病態の修飾を観察し、「VWF機能亢進症」であるTMAの抗VWF抗体による病態制御の基盤的な知見を得た.

研究成果

• [雑誌論文] A New Binding Assay of von Willebrand Factor and Glycoprotein Ib Using Solid-Phase Biotinylated Platelets (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayata, K., Nakayama, T., Matsushita, T., and Sakano, K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci (Epub ahead of print)
  • NAID: 10024385078
  • 査読あり
• [雑誌論文] L1503R is a member of group I mutation and has dominant negative effect on secretion of full-length VWF multimers : an analysis of two patients with type 2A von Willebrand disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi, T., Matsushita, T., Ito, Y., Hirashima, K., Sanda, N., Fujimori, Y., Yamada, T., Okumura, K., Takagi, A., Murate, T., Katsumi, A., Takamatsu, J., Yamamoto, K., Naoe, T., and Kojima, T.
  • 雑誌名: Haemophilia 14 ページ: 556-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of the first large deletion of the MYH9 gene associated with MYH9 disorders, Eur (2008)
  • 著者名/発表者名: Kunishima, S, Matsushita, T, Hamaguchi, M, and Saito, H
  • 雑誌名: J. Haematol 80 ページ: 540-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of amino acid residues responsible for von Willebrand factor binding to sulfatide by charged-to-alanine-scanning mutagenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T., Matsushita, T., Yamamoto, K., Mutsuga, N., Kojima, T., Katsumi, A., Nakao, N., Sadler, J. E., Naoe, T., and Saito, H.
  • 雑誌名: Int J Hematol 87 ページ: 363-370
  • NAID: 10025158532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skewed X chromosome inactivation in fraternal female twins results in moderately severe and mild haemophilia B (2008)
  • 著者名/発表者名: Okumura, K., Fujimori, Y., Takagi, A., Murate, T., Ozeki, M., Yamamoto, K., Katsumi, A., Matsushita, T., Naoe, T., and Kojima, T.
  • 雑誌名: Haemophilia 14 ページ: 1088-1093
  • 査読あり
• [雑誌論文] A neonate with homozygous protein C deficiency with a homozygous Arg178Trp mutation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozlu, F., Kyotani, M., Taskin, E., Ozcan, K., Kojima, T., Matsushita, T., Yapicioglu, H., Takagi, A., Sasmaz, I., Satar, M., and Narli, N
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 30 ページ: 608-611
  • 査読あり
• [雑誌論文] 本邦におけるvon Willebrand病患者調査報告 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西野正人, 松井太衛, 松下正, 松本雅則, 毛利博,藤村吉博
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 19 ページ: 311-318
  • NAID: 10026116229
  • 査読あり
• [雑誌論文] インヒビター保有先天性血友病患者に対する止血治療ガイドライン (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中一郎, 天野景裕, 瀧正志, 岡敏明, 酒井道生, 白幡聡, 高田昇, 高松純樹, 竹谷英之, 花房秀次, 日笠聡, 福武勝幸, 藤井輝久, 松下正, 三間屋純一, 吉岡章, 嶋緑倫
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 19 ページ: 520-539
  • NAID: 10026116725
  • 査読あり
• [雑誌論文] わが国における後天性凝固因子インヒビターの実態に関する3年間の継続調査 予後因子に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中一郎, 天野景裕, 瀧正志, 岡敏明, 酒井道生, 白幡聡, 高田昇, 高松純樹, 竹谷英之, 花房秀次, 日笠聡, 福武勝幸, 藤井輝久, 松下正, 三間屋純一, 吉岡章, 嶋緑倫
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 19 ページ: 140-153
  • NAID: 10026115987
  • 査読あり
• [雑誌論文] インヒビターのない血友病患者の急性出血,処置・手術における凝固因子補充療法のガイドライン (2008)
  • 著者名/発表者名: 松下正, 天野景裕, 瀧正志, 岡敏明, 酒井道生, 白幡聡, 高田昇, 高松純樹, 竹谷英之, 花房秀次, 日笠聡, 福武勝幸, 藤井輝久, 田中一郎, 三間屋純一, 吉岡章, 嶋緑倫
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 19 ページ: 510-519
  • NAID: 10026116703
  • 査読あり
• [雑誌論文] L1503R is a member of group I mutation and has dominant-negative effect on secretion of full-length VWF multimers : an analysis of two patients with type 2A von Willebranddisease (2008)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi, T
  • 雑誌名: Haemophilia 14 ページ: 556-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of the first large deletion of the MYH9 gene associated with MYH9 disorders (2008)
  • 著者名/発表者名: Kunishiina, S
  • 雑誌名: Eur. J. Haematol 80 ページ: 540-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of amino acid residues responsible for von Will ebrand factor binding to sulfatide by charged-to-alanine-scanning mutagenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T
  • 雑誌名: Int J Hematol 87 ページ: 363-370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of amino acid residues responsible for von Willebrand factorbinding to sulfatide by charged to Alanine scanning mutagenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T
  • 雑誌名: International journal of Hematology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paratope and epitope mapping of the antithrombotic antibody 6B4 in complex with platelet glycoprotein Ibalpha (2007)
  • 著者名/発表者名: Fontayne, A., De Maeyer, B., De Maeyer, M., Yamashita, M., Matsushita, T., and Deckmyn, H
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 23517-23524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haematological characteristics of MYH9 disorders due to MYH9 R702 mutations (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunishima, S., Yoshinari, M., Nishio, H., Ida, K., Miura, T., Matsushita, T., Hamaguchi, M., and Saito, H
  • 雑誌名: Eur J Haematol 78 ページ: 220-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of antithrombin deficiency in four Japanese patients with antithrombin gene abnormalities including two novel mutations (2007)
  • 著者名/発表者名: Kyotani, M., Okumura, K., Takagi, A., Murate, T., Yamamoto, K., Matsushita, T., Sugimura, M., Kanayama, N., Kobayashi, T., Saito, H., and Kojima, T
  • 雑誌名: Am J Hematol 82 ページ: 702-705
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Sp1 binding site mutation of the PROS1 promoter in a patient with protein S deficiency (2007)
  • 著者名/発表者名: Sanda, N., Fujimori, Y., Kashiwagi, T., Takagi, A., Murate, T., Mizutani, E., Matsushita, T., Naoe, T., and Kojima, T
  • 雑誌名: Br J Haematol 138 ページ: 663-665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin attenuates the upregulation of tissue factor in restraint-stressed mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Kojima, T., Takeshita, K., Matsushita, T., and Takamatsu, J
  • 雑誌名: Thromb Res 120 ページ: 143-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe hemorrhagic complications during remission induction therapy for acute promyelocytic leukemia : incidence, risk factors, and influence on outcome (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanada, M., Matsushita, T., Asou, N., Kishimoto, Y., Tsuzuki, M., Maeda, Y., Horikawa, K., Okada, M., Ohtake, S., Yagasaki, F., Matsumoto, T., Kimura, Y., Shinagawa, K., Iwanaga, M., Miyazaki, Y., Ohno, R., and Naoe, T
  • 雑誌名: Eur J Haematol 78 ページ: 213-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子改変動物から学ぶ血栓症 致死性アンチトロンビンノックアウトマウスの低濃度組織因子発現マウスによるレスキュー (2007)
  • 著者名/発表者名: 林睦晴, 松下正
  • 雑誌名: 血栓と循環 15 ページ: 142-146
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血友病製剤2007年版 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史, 松下正, 堀越泰雄, 新井盛大, 福武勝幸, 嶋緑倫
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 18 ページ: 71-86
  • NAID: 10026114397
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床医のDICに対する診療の現状 第1回東海DIC up to Dateアンサーパッド集計より (2007)
  • 著者名/発表者名: 真弓俊彦, 和田英夫, 松下正, 西脇公俊, 青木克憲, 上山昌史, 小倉真治, 高松純樹, 丸山一男, 丸藤哲, 斎藤英彦
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 18 ページ: 619-626
  • NAID: 10026115361
  • 査読あり
• [雑誌論文] 国内における遺伝子組換え活性型凝固第VII因子製剤(注射用ノボセブン)の高用量単回投与に関する臨床研究第I相試験結果 安全性についての報告 (2007)
  • 著者名/発表者名: 白幡聡, 嶋緑倫, 岡敏明, 天野景裕, 花房秀次, 瀧正志, 三間屋純一, 松下正, 高松純樹, 日笠聡, 小阪嘉之, 須賀健一, 酒井道生, 梶原真清恵, 高田昇, 吉岡章
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 18 ページ: 614-618
  • 査読あり
• [雑誌論文] わが国におけるインヒビター保有先天性血友病患者に対するバイパス止血療法の現状 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中一郎, 天野景裕, 瀧正志, 岡敏明, 酒井道生, 白幡聡, 高田昇, 高松純樹, 竹谷英之, 花房秀次, 日笠聡, 福武勝幸, 藤井輝久, 松下正, 三間屋純一, 吉岡章, 嶋緑倫
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 18 ページ: 627-639
  • NAID: 10026115372
  • 査読あり
• [雑誌論文] 凝固因子製剤の種類がインヒビター発現に及ぼす影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 嶋緑倫, 瀧正志, 天野景裕, 岡敏明, 高田昇, 高松純樹, 竹谷英之, 花房秀次, 日笠聡, 福武勝幸, 松下正, 三間屋純一, 吉岡章, 白幡聡
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 18 ページ: 87-88
  • NAID: 10026114426
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血友病インヒビターはどこまでわかってきたか?どこまで治療できるか? 免疫寛容療法の実際と展望 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松下正
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 18 ページ: 438-438
• [雑誌論文] Paratope and epitope mapping of the antithrombotic antibody 6B4 in complex with platelet glycoprotein Ibalaha (2007)
  • 著者名/発表者名: Fontayne A
  • 雑誌名: The journal of Biological chemistry 282 ページ: 23517-23524
  • 査読あり
• [学会発表] Current status of hemophilia care in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, T
  • 学会等名: in 2008 East Asia Hemophilia Folum
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] 先天性プロテインC欠損症7家系における遺伝子解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中亮子, 中島大輔, 柏木隆宏, 三田直美, 藤森祐多, 山田貴之, 奥村薫, 勝見章, 山本晃士, 松下正, 高松純樹, 高木明, 村手隆, 小嶋哲人
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 三重県志摩市
• [学会発表] インヒビター保有先天性血友病患者に対する止血治療ガイドライン案 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中一郎, 天野景裕, 瀧正志, 岡敏明, 酒井道生, 白幡聡, 高田昇, 高松純樹, 竹谷英之, 花房秀次, 日笠聡, 福武勝幸, 藤井輝久, 松下正, 三間屋純一, 吉岡章, 嶋緑倫
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 三重県志摩市
• [学会発表] 血友病患者の凝固因子補充療法の標準化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松下正, 天野景裕, 瀧正志, 岡敏明, 酒井道生, 白幡聡, 藤井輝久, 高田昇, 高松純樹, 竹谷英之, 花房秀次, 日笠聡, 福武勝幸, 三間屋純一, 田中一郎, 吉岡章, 嶋緑倫
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 三重県志摩市
• [学会発表] リバビリン併用のC型肝炎治療中に劇的な出血の改善を認めたインヒビター陽性血友病Aの1例 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士, 松下正, 勝見章, 小嶋哲人, 高松純樹
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 三重県志摩市
• [学会発表] X染色体の不活性化を伴う女児血友病Bの分子病態解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 奥村薫, 山田貴之, 柏木隆宏, 三田直美, 藤森祐多, 田中亮子, 中島大輔, 松下正, 小関道夫, 高木明, 村手隆, 小嶋哲人
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 三重県志摩市
• [学会発表] Alanine scanning mutagenesisを用いたvon Willebrand Factorにおけるsulfatide結合部位の同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中山享之, 松下正, 直江知樹, 齋藤英彦
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 三重県志摩市
• [図書] 血友病の止血治療-血友病B, in みんなに役立つ血友病の基礎と臨床, in 白幡聡, (Ed.) (2008)
  • 著者名/発表者名: 松下正
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 血友病の止血治病療-血友病B, in みんなに役立つ血友病の基礎と臨床, in 白幡聡, (Ed. ) (2008)
  • 著者名/発表者名: 松下正
  • 出版者: 医薬ジャーナル社