DNA/RNA量の網羅的解析によるATLの進展を制御する細胞遺伝子群の同定

• 研究課題/領域番号: 19591117
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 塚崎 邦弘 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (40274659)
• 研究分担者: 朝長万 左男 (朝長 万左男) 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40100854)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ATL / HTLV-1 / 網羅的解析 / 多段階発がん / アレイ

研究概要

oligonucleotide arrayを用いたRNA量とDNA量の網羅的解析により、成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)の発症/進展に関連しうる細胞遺伝子群を抽出するために、以下の検体のデータを用いた。すなわち、3例のヒトTリンパ球好性ウイルスI型非感染健常人の6検体(PHA刺激あり/なし)、19例の慢性型ATLと22例の急性型ATLについてのarray発現データと、9例の慢性型ATLと15例の急性型ATLについてのSNP arrayによる約100Kbレベルのaneuploidyデータを、それぞれ純化したCD4陽性細胞を用いて既に得たものである。健常人より慢性型ATLで高発現であり、さらに急性型ATLで高まっている遺伝子に着目し、ポリコームグループ(PcG)分子群とチロシンキナーゼ型受容体c-Metを解析した。
PcGによる転写制御には、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の関与も報告されているのでアレイでのHDACの発現についても検討したところ、慢性型と比較して急性型ATLで発現の亢進を認めたので、HDAC阻害剤のATLに対する開発応用も検討している。
c-Metの発現が急性型で高まっているのに加えて、そのリガンドである肝細胞増殖因子(HGF)の血漿中濃度も同型で高値であった。c-Metは急性型ATLのプライマリー細胞に特異的に発現し、患者血漿中のHGFの濃度は慢性型より急性型で有意に高値であった。ATL細胞の培養上清では、それぞれ一部の急性型および慢性型症例でHGFおよびストローマ細胞にHGF産生を誘導するIL-6は高値であった。急性型は、c-Met陽性の細胞株と同様にHGF添加時にDNA合成とc-Metリン酸化を認めた。肝浸潤したATL細胞はc-MetとHGFが陽性であり隣接する間質細胞では、HGFが陽性であった。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant p^<53>protein expression and function in a panel of hematopoietic cell lines with different p^53 mutations (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamihira S, Terada C, Sasaki D, Yanagihara K, Tsukasaki K, Hasegawa H, Yamada Y.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 82(4) ページ: 301-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment and Response Criteria of Adult T-cell Leukemia-Lymphoma : A Proposal from an International Consensus Meeting (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki K, Olivier Hermine, Ali Bazarbachi, Lee Ratner, Juan Carlos Ramos, William Harrington Jr, Deirdre O'Mahony, John Janik, Achilea L. Bittencourt, Graham P Taylor, Kazunari Yamaguchi, Atae Utsunomiya, Kensei Tobinai, Toshiki Watanabe, Definition, Prognostic Factors
  • 雑誌名: J Clin Oncol 27 ページ: 453-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Clinical Oncology Group Study JCOG9801. VCAP-AMP-VECP compared with biweekly CHOP for adult T-cell leukemia-lymphoma : Japan Clinical Oncology Group Study JCOG9801 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki K, Utsunomiya A, Fukuda H, Shibata T, Fukushima T, Takatsuka Y, Ikeda S, Masuda M, Nagoshi H, Ueda R, Tamura K, Sano M, Momita S, Yamaguchi K, Kawano F, Hanada S, Tobinai K, Shimoyama M, Hotta T, Tomonaga M
  • 雑誌名: J Clin Oncol 25 ページ: 5458-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic expression of HTLV-1 basic zipper factor (HBZ) transcripts in HTLV-1 provirus-positive cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Usui T, Yanagihara K, Tsukasaki K, Murata K, Hasegawa H, Yamada Y, Kamihira S
  • 雑誌名: Retrovirology 22, 34 ページ: 1-11
  • NAID: 120006981409
• [雑誌論文] Foxp3 expression on normal and leukemic CD4(+)CD25(+) T cells implicated in human T-cell leukemia virus type-1 is inconsistent with Treg cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Uchihashi K, Kazuto T, Osaka A, Yanagihara K, Tsukasaki K, Hasegawa H, Yamada Y, Kamihira S,
  • 雑誌名: Eur J Haematol, Jul 7. (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine and/or paracrine growth of aggressive ATLL cells caused by HGF and c-Met (2008)
  • 著者名/発表者名: Onimaru Y, Tsukasaki K, Murata K, Imaizumi Y, Choi YL, Hasegawa H, Sugahara K, Yamada Y, Hayashi T, Nakashima M, Taguchi T, Mano H, Kamihira S, Tomonaga M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 33 ページ: 697-703
  • NAID: 120006983903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adhesion-dependent growth of primary adult T cell leukemia cells with down-regulation of HTLV-I p40Tax protein : a novel in vitro model of the growth of acute ATL cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Jinnai I, Hata T, Usui T, Sasaki D, Tsukasaki K, Sugahara K, Hishikawa Y, Yamada Y, Tanaka Y, Koji T, Mano H, Kamihira S, Tomonaga M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 88 ページ: 551-564
  • NAID: 10023971331
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)の予後と分子病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 今泉芳孝、塚崎邦弘
  • 雑誌名: 臨床血液 49 ページ: 147-152
  • NAID: 10021257140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine and/or paracrine growth of aggressive ATLL cells caused by HGF and c-Met. (2008)
  • 著者名/発表者名: Onimaru Y, Tsukasakiki, K, et. al
  • 雑誌名: Int J Oncol. 33 ページ: 697-703
  • NAID: 120006983903
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel natural compound, a cycloanthranilylproline derivative (Fuligocandin B), sensitizes leukemia cells to apoptosis induced by tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through 15-deoxy-Delta 12, 14 prostaglandin J2 production, Blood (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Yamada Y, Komiyama K, Hayashi M, Ishibashi M, Sunazuka T, Izuhara T, Sugahara K, Tsuruda K, Masuda M, Takasu N, Tsukasaki K, Tomonaga M, Kamihira S
  • 雑誌名: 110 ページ: 1664-74
  • 査読あり
• [学会発表] 幹細胞増殖因子(HGF)とc-METのオートクライン/パラクライン機構によるaggressive ATLL細胞の増殖 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鬼丸康之, 塚崎邦弘
  • 学会等名: 第1回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所・大講堂
  • 年月日: 2008-08-23
• [学会発表] シンポジウム2「リンパ系腫瘍診療の新展開」 : ATLL診療の国際的コンセンサス形成の試みと新規治療開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 学会等名: 第48回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] PHASE I STUDY OF KW-0761, A HUMANIZED ANTI-CCR4 ANTIBODY, IN PATIENTS WITH RELAPSED ADULT T-CELL LEUKEMIA-LYMPHOMA (ATL) AND PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA (PTCL)(Annals of Oncology, 19(Suppl)) (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki K, K. Tobinai, K. Yamamoto, N. Uike, A. Utsunomiya, K. Uozumi, M. Tomonaga, K. Matsushima, K. Shitara, S. Akinaga, R. Ueda
  • 学会等名: 9th International Conference on Malignant Lymphoma
  • 発表場所: Lugano
• [学会発表] Recent Advances in the Pathophysiology and Treatment of Adult T-cell Leukemia-Lymphoma International Sessions、Recent Progress in Malignant Lymphoma Research (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋、日本癌学会誌
• [学会発表] (JCOGリンパ腫グループ)多施設共同臨床試験併合解析による末梢T/NK細胞リンパ腫の新たな予後予測モデル(JCOG0108A)、プレナリーセッション(臨床血液48) (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘、渡辺隆、吉村健一、木下朝博、鏡味良豊、伊藤国明、小椋美知則、加幡晴美、山口素子、黒澤光俊、笠井正晴、飛内賢正、鈴木孝世、薄井紀子、正木康史、末岡榮三郎、張高明、永井宏和、安藤潔、大西一功、畑裕之、吉田功、松田信、前田義治、向井清、中村栄男、大島孝一、堀田知光、下山正徳
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ATLL診療の国際的コンセンサス形成の試みと新規治療開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 学会等名: シンポジウムリンパ増殖性疾患診療の新展開、第48回日本リンパ網内系学会総会、日本リンパ網内系学会会誌
  • 発表場所: 北海道
• [学会発表] ATLLの予後と分子病態 (2007)
  • 著者名/発表者名: 今泉 芳孝, 塚崎 邦弘
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会 合同シンポジウム1.悪性リンパ腫の病態・治療研究の進歩
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-11
• [学会発表] Clinical Trials for the treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma by the Japan Clinical Oncology Group (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki K, Atae Utsunomiya, Haruhiko Fukuda, Masato Masuda, Yasuaki Yamada, Kensei Tobinai, Masao Tomonaga, Masanori Shimoyama, Tomomitsu Hotta
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone, Japan
• [学会発表] Rituximabによるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫治療の進歩と最新の臨床試験結果、シンポジウムB細胞リンパ腫に対する抗体療法の動向 (2007)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 学会等名: 第47回日本リンパ網内系学会総会、日本リンパ網内系学会会誌
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] ATLLの予後と分子病態、司会、合同シンポジウム1.悪性リンパ腫の病態・治療研究の進歩(臨床血液48) (2007)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 成人T細胞白血病リンパ腫. (山口徹ほか(編)). 今日の治療指針2009 (2009)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 出版者: 医学書院、東京
• [図書] 成人T細胞白血病の治療. 総合臨床 57(4) (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
• [図書] ATL患者の治療選択に関する国際的合意形成の試み. 血液・腫瘍科56(5) (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
• [図書] 成人T細胞白血病/リンパ腫、検査と技術36(8) (2008)
  • 著者名/発表者名: 高崎由美、塚崎邦弘
• [図書] 【シリーズ/感染症における皮膚病変】ATL( adult T-cellleukemia-lymphoma)における皮膚病変.化学療法の領域(24) (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘、清水和宏
• [図書] 【特集悪性リンパ腫診療update in 2008】免疫異常に伴う悪性リンパ腫と悪性リンパ腫に伴う免疫異常. 内科(102) (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
• [図書] 解説 : 成人T細胞白血病・リンパ腫に対するVCAP-AMP-VECP療法. 血液・腫瘍科57(3) (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
• [図書] What's going on, VCAP-AMP-VECP compared with biweekly CHOP for adult T-cell leukemia-lymphoma : Japan Clinical Oncology Group Study JCOG9801、Mebio Oncology 5 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
• [図書] 18. 成人T細胞白血病/リンパ腫の治療.飛内賢正編集 : よくわかる悪性リンパ腫のすべて (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 出版者: 永井書店, 大阪
• [図書] 【B.白血球系疾患とその他の骨髄性疾患】成人T細胞白血病/リンパ腫.講義録血液・造血器疾患学. 編集 : 小澤敬也, 直江知樹, 坂田洋一 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 出版者: メジカルレビュー,東京
• [図書] ATL. Cancer Treatment Navigator. 編集 : 中川和彦, 共同編集 : 勝俣範之, 西尾和人, 畠清彦, 朴成和 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
  • 出版者: メディカルレビュー社, 東京
• [図書] 成人T細胞白血球/リンパ腫~その白血病細胞形態の多様性~血液フロンティア(17) (2007)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘
• [図書] 成人T細胞白血病・リンパ腫に対するこれからの治療戦略,最新医学(62) (2007)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘