Wnt・Rhoシグナルを分子標的とした骨髄腫の間質細胞接着依存性抗癌剤耐性の克服

• 研究課題/領域番号: 19591124
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 小船 雅義 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90336389)
• 研究分担者: 加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 骨髄腫 / Wnt / Rhoシグナル / 骨髄間質細胞 / 薬剤耐性

研究概要

近年、血液腫瘍に対する化学療法や分子標的療法は目覚ましい進歩をとげたが、骨髄腫や難治性白血病などでは、腫瘍細胞を骨髄から完全に排除することが出来ず、治癒を得ることは困難である。その理由として、骨髄間質と腫瘍細胞の相互作用で惹起される薬剤耐性の関与が想定されているが、その分子機構は明らかとなっていない。本研究ではWntが細胞接着や増殖を制御することに着目し、血液腫瘍におけるWntの発現と抗癌剤耐性への関与を解析した。各種細胞株でのWntの発現を検討した結果、骨髄腫細胞株においてWnt3の発現が検出され、その発現量は骨髄腫細胞のstroma細胞への接着性と相関していた。高接着性の骨髄腫細胞株の共培養でDoxorubicnに対する薬剤耐性は、stroma細胞非存在下に比し有意に上昇したが、抗integrinβ1、Wnt inhibitorあるいはWnt3 siRNAを用いることによって解除された。これらの結果より、骨髄腫において、Wnt3経路はintegrinβ1依存性薬剤耐性を惹起するために重要な役割をしており、新規治療の分子標的になる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Late onset neutropenia and immunoglobulin suppression of the patients with malignant lymphoma following autologous stem cell transplantation with rituximab (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Y, Kohda K, Konuma Y, Hirata Y, Kuroda H, Fujimi Y, Shirao S, Kobune M, Takimoto R, Matsunaga T, Kato J
  • 雑誌名: Intern Med 48 ページ: 57-60
  • NAID: 130000080003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenoviral vector-mediated transfer of the indian hedgehog gene modulates lymphomyelopoiesis in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Kato J, Kawano Y, Sasaki K, Uchida H, Takada K, Takahashi S, Takimoto R, Niitsu Y
  • 雑誌名: Stem Cells 26 ページ: 534-542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo large-scale generation of human red blood cells from cord blood CD34(+)cells by co-culturing with macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimi A, Matsunaga T, Kobune M, Kawano Y, Nagaya T, Tanaka I, Iyama S, Hayashi T, Sato T, Miyanishi K, Sagawa T, Sato Y, Takimoto R, Takayama T, Kato J, Gasa S, Sakai H, Tsuchida E, Ikebuchi K, Hamada H, Niitsu Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 87 ページ: 339-350
  • NAID: 10025158459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolution of liver cirrhosis using vitamin A-coupled liposomes to deliver siRNA against a collagen-specific chaperone (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Murase K, Kato J, Kobune M, Sato T, Kawano Y, Takimoto R, Takada K, Miyanishi K, Matsunaga T, Takayama T, Niitsu Y
  • 雑誌名: Nat Biotechnol 26 ページ: 431-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction with human stromal cells enhances CXCR4 expression and engraftment of cord blood Lin-CD34-cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Kawano Y, Takahashi S, Takada K, Murase K, Iyama S, Sato T, Takimoto R, Niitsu Y, Kato J
  • 雑誌名: Exp Hematol 36 ページ: 1121-1131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis supercedes necrosis in mitochondrial DNA-depleted Jurkat cells by cleavage of receptorinteracting protein and inhibition of lysosomal cathepsin (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Machida T, Takahashi S, Murase K, Kawano Y, Hayashi T, Iyama S, Takada K, Kuribayashi K, Sato Y, Kobune M, Takimoto R, Matsunaga T, Kato J, Niitsu Y
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 197-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of chronic myeloproliferative diseaseunclassifiable(CMPD-U)with no chromosomal abnormalities by imatinib mesylate (2008)
  • 著者名/発表者名: Iyama S, Matsunaga T, Sato T, Murase K, Araki N, Takimoto R, Kobune M, Sagawa T, Takayama T, Niitsu Y
  • 雑誌名: Intern Med 47 ページ: 791-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of autoimmune pancreatitis complicated with autoimmune thrombocytopenia and interstitial pneumonia by prednisolone (2008)
  • 著者名/発表者名: Murase K, Matsunaga T, Hayashi T, Ishiwatari H, Araki N, Iyama S, Sato T, Kobune M, Takimoto R, Miyanishi K, Miyazaki T, Ikeda H, Kato J, Niitsu Y
  • 雑誌名: Intern Med 47 ページ: 1033-1038
  • NAID: 130000078663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenoviral vector-mediated transfer of the indian hedgehog gene modulates lymphomyelopoiesis in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune-M, et al.
  • 雑誌名: Stem Cells 26 ページ: 534-542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo large-scale generation of human red blood cells from cord blood CD34+ cells by co-culturing with macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimi-A, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 87 ページ: 339-350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolution of liver cirrhosis using vitamine A-coupled liposomes to deliver siRNA against a collagen-specific chaperone (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune-M, et al. (12中4番目)
  • 雑誌名: Nat Biotechnol 26 ページ: 431-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction with human stromal cells enhances CXCR4 expression and engraftment of cord blood Lin-CD34- cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune-M, et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol 36 ページ: 1121-1131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis supercedes necrosis in mitochondrial DNA-depleted Jurkat cells by cleavage of receptor-interacting protein and inhibition of lysosomal cathepsin (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune-M, et al. (11中14番目)
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 197-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt3/RhoA/ROCK signaling pathway is involved in adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in an autocrine mechanism (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Chiba H, Kato J, Kato K, Nakamura K, Kawano Y, Takada K, Takimoto R, Takayama T, Hamada H, Niitsu-Y
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 6 ページ: 1774-1784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron/IRP-1-dependent regulation of mRNA expression for transferrin receptor, DMT1 and ferritin during human erythroid differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Kobune M, Ohkubo S, Fujikawa K, Tanaka M, Takimoto R, Takada K, Takahari D, Kawano Y, Kohgo Y, Niitsu Y
  • 雑誌名: Exp Hematol 35 ページ: 879-887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt3/RhoA/ROCK signaling pathway is involved in adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in an autocrine mechanism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, et. al.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 6 ページ: 1774-1784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron/IRP-1-dependent regulation of mRNA expression for transferrin receptor, DMT1 and ferritin during human erythroid differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato J, et. al.
  • 雑誌名: Experimental hematology 35 ページ: 879-887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenoviral Vector-Mediated Transfer of the Indian Hedgehog Gene Modulates Lymphomyelopoiesis in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, et. al.
  • 雑誌名: Stem Cells 26 ページ: 534-542
  • 査読あり
• [学会発表] Interaction with human stromal cells enhances CXCR4 expression and engraftment of cord blood Lin-CD34-cells via Wnt signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Murase K, Iyama S, Sato T, Kikuchi S, Kawano Y, Takada K, Miyanishi K, Takimoto R, Kato J
  • 学会等名: In : The 50th Annual Meeting of American Society of Hematology(Blood 2008 ; 112 : 2325a)
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
• [学会発表] Hedgehog inhibitors reduce the survival and drug resistance in CD34+ leukemic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Murase K, Iyama S, Sato T, Takimoto R, Kikuchi S, Kawano Y, Takada K, Miyanishi K, Kato J
  • 学会等名: In : The 50th Annual Meeting of American Society of Hematology(Blood 2008 ; 112 : 1611a)
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
• [学会発表] Wnt3 signaling augments integrinβ1-dependent adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in autocrine and paracrine manner (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Murase K, Iyama S, Sato T, Takimoto R, Kawano Y, Kikuchi S, Takada K, Miyanishi K, Sato Y, Kato J
  • 学会等名: In : The 50th Annual Meeting of American Society of Hematology(Blood 2008 ; 112 : 1698a)
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
• [学会発表] Interaction with human stromal cells enhances CXCR4 expression and engraftment of cord blood Lin-CD34-cells via Wnt signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune-M, et al.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco, U. S. A
• [学会発表] Hedgehog inhibitors reduce the survival and drug resistance in CD34+ leukemic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune-M, et al.
  • 学会等名: The 50th Annual Meet ing of American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco, U. S. A
• [学会発表] Wnt3 signaling augments integrinβ1-dependent adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in autocrine and paracrine manner (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobune-M, et al.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco, U. S. A
• [学会発表] Wnt3/RhoA/ROCK signaling pathway is involved in VLA6-dependent adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, et. al.
  • 学会等名: The 49th Annual Meeting of American Society of Hematology : 2007
  • 発表場所: Atranta, U.S.A.
• [図書] 貧血治療指針2008. IIIエビデンスからみた鉄剤適正使用のための指針-鉄の生理作用と過剰鉄による臓器障害 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤淳二, 小船雅義
  • 出版者: 札幌 : 響文社
• [図書] 血液疾患アプローチのための解剖生理 [病気と薬パーフェクトガイド3 月増刊号 病気と薬パーフェクトBOOK 2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小船雅義、加藤淳二
  • 出版者: 東京 : 南山堂
• [図書] 血液疾患アプローチのための解剖生理 [病気と薬パーフェクトガイド3月増刊号 病気と薬パーフェクトBOOK 2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小船雅義ら
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 第1章4鉄代謝の病態生理, フェリチン. 堀田知光、押味和夫監修. Iron Overload鉄キレート療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小船雅義, 加藤淳二, 新津洋司郎
  • 出版者: 東京 : メディカルレビュー社
• [図書] 第2章1鉄過剰症の病態と診断, 総論. 堀田知光、押味和夫監修. Iron Overload鉄キレート療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小船雅義, 新津洋司郎
  • 出版者: 東京 : メディカルレビュー社