インターロイキン21のシグナル抑制によるGVHD制御の可能性

• 研究課題/領域番号: 19591131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 尾崎 勝俊 自治医科大学, 医学部, 講師 (10286453)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 血液免疫学 / 免疫制御 / IL-21 / GVHD / GVL

研究概要

これまでの研究成果(平成17-18 年若手研究B)からIL-21R を欠損した脾細胞を用いると誘導されるGVHD が減弱することが示されている。つまりIL-21 シグナルのない状態ではGVHD は引き起こされにくいと考えられたため、GVHD を予防、治療するためにIL-21 のデコイ受容体を作成し、骨髄細胞に強制発現させ移植を行った。デコイ受容体は細胞内ドメインの大部分を欠損させたため、リガンドであるIL-21 と結合はするものの、シグナルを伝達しない。生理的なIL-21 と結合し、その機能を競合的に抑制することが期待された。実際、in vitroの実験ではデコイ受容体は上清中のIL-21 の濃度低下をもたらした。マウスを用いた移植実験では、コントロールベクターを感染させた場合と比較するとデコイ受容体は有意に生存率を上昇させることが明らかとなった。デコイ受容体はIL-21 のシグナルを抑制することで、GVHDを抑制し、生存率を高めたと推察された。このことはIL-21 のシグナルの阻害がGVHD の予防、治療に応用できる可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of response t o imatinib in patients with chronic mye logenous leukemia by flow cytometric an alysis of bone marrow blastic cell phen otypes (2009)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Muroi K, Mori M, Matsuyama T, Fujiwara S, Oh I, Sato K, Kikuchi S, Ue da M, Toshima M, Suzuki T, Ozaki K, Nagai T, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 50(2) ページ: 290-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib overcomes cell adhesion-mediated drug resistance through downregulation of VLA-4 expression in multiple myeloma (2009)
  • 著者名/発表者名: Noborio-Hatano K, Kikuchi J, Takatoku M, Shimizu R, Wada T, Ueda M, Nobuyoshi M, Oh I, Sato K, Suzuki T, Ozaki K, Mori M, Nagai T, Muroi K, Kano Y, Furukawa Y, Ozawa K
  • 雑誌名: Oncogene 28(2) ページ: 231-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of response to imatinib in patients with chronic myelogenous leukemia by flow cytometric analysis of bone marrow blastic cell phenotypes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Muroi K, Mori M, Matsuyama T, Fujiwara S, Oh I, Sato K, Kikuchi S, Ueda M, Toshima M, Suzuki T, Ozaki K, Nagai T, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 50(2) ページ: 290-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib overcomes cell adhesion-mediated drug resistance through downregulation of VLA-4 expression in multiple myeloma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Noborio-Hatano K, Kikuchi J, Takatoku M, Shimizu R, Wada T, Ueda M, Nobuyoshi M, Oh I, Sato K, Suzuki T, Ozaki K, Mori M, Nagai T, Muroi K, Kano Y, Furukawa Y, Ozawa K
  • 雑誌名: Oncogene. 28(2) ページ: 231-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell and gene therapy using mesenchymal stem cells (MSCs). (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K, Sato K, Oh I, Ozaki K, Uchibori R, Obara Y, Kikuchi Y, Ito T, Okada T, Urabe M, Mizukami H, Kume A
  • 雑誌名: J Autoimmun. 30(3) ページ: 121-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of genes responsible for differentiation of mouse mesenchymal stromal cells by DNA micro-array analysis of C3H10T1/2 and C3H10T1/2-derived cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oh I, Ozaki K, Miyazato A, Sato K, Meguro A, Muroi K, Nagai T, Mano H, Ozawa K
  • 雑誌名: Cytotherapy 9 ページ: 80-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide plays a critical role in suppression of T cell proliferation by mesenchy mal stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Ozaki K, Oh I, Meguro A, Hatanaka K, Nagai T, Muroi K, Ozawa K
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 228-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-gamma and NF-kappaB mediate nitric oxide production by mesenchymal stromal cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oh I, Ozaki K, Sato K, Meguro A, Tatara R, Hatanaka K, Nagai T, Muroi K, Ozawa K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 355 ページ: 956-962
  • 査読あり
• [学会発表] Blocking of IL-21 signal attenuates graft-versus-host disease but not graft-versus-leukemia effect in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro A, Ozaki K, Oh I, Matsu H, Hatanaka K, Tatara R, Leonard WJ, Sato K, Ozawa K
  • 学会等名: 2008 Annual Meeting of ASH(Blood 2008;112(11): 453a)
  • 発表場所: San Francisco, CA,
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] Blocking of IL-21 signal attenuates graft-versus-host disease but not graft-versus-leukemia effect in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro A, Ozaki K, Oh I, Matsu H, Hatanaka K, Tatara R, Leonard WJ, Sato K, Ozawa K
  • 学会等名: 2008 Annual Meeting of ASH at San Francisco, CA
  • 発表場所: Moscone Center
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Blocking of IL-21 signal attenuates graft-versus-host disease but not graft-versus-leukemia effect in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro A, Ozaki K, Oh I, Matsu H, Hatanaka K, Sato K, Tatara R, Suzuki T, Mori M, Nagai T, Muroi K, Ozawa K
  • 学会等名: 第67 回日本癌学会学術総会(O-181, Program p87)
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Blocking of IL-21 signal attenuates graft-versus-host disease but not graft-versus-leukemia effect in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro A, Ozaki K, Oh I, Matsu H, Hatanaka K, Sato K, Tatara R, Suzuki T, Mori M, Nagai T, Muroi K, Ozawa K
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] GVHDにおけるIL-21の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 目黒 明子, 尾崎 勝俊, 翁 家国, 佐藤 一也, 多々良 礼音, 松 春子, 畑中 恵子, 鈴木 隆浩, 森 政樹, 永井 正, 室井 一男, 小澤 敬也
  • 学会等名: 日本血液学会日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-11