マウスモデルを用いるヒトシトリン欠損症の病態解析と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19591230
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 佐伯 武頼 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (10056070)
• 研究分担者: 小林 圭子 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科・病態医化学分野, 准教授 (70108869) ; 久原 とみ子 金沢医科大学, 総合医学研究所人類遺伝学研究部門, 教授 (30080568)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2007年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 先天代謝異常症 / モデル動物 / アスパラギン酸・グルタミン酸ミトコンドリア膜輸送体 / シトリン / 病態解析 / 治療法 / 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2) / NICCD / シトリン欠損症 / ピルビン酸ナトリウム / glycerol 3-phosphate / 高アンモニア血症 / NICCD(シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞)

研究概要

新生児期には、肝内胆汁うっ滞、多種アミノ酸血症、ガラクトース血症などを、成人期では高アンモニア血症を伴う成人発症II型シトルリン血症を発症するシトリン(肝型アスパラギン酸・グルタミン酸ミトコンドリア膜輸送体)欠損症のモデルマウスを作成した。本研究では、その病態を解析し、アミノ酸、尿素合成異常だけでなく、糖代謝異常が大きな役割を果たしていることを明らかにし、ピルビン酸ナトリウムやアミノ酸混合物が、疾患モデルマウスの病態改善に有効であることを見いだした。さらに、ショ糖投与後、肝臓において解糖系中間体濃度が著しく増加することを見いだした。本現象は、今後有効な治療薬検定における有効なマーカーになる得るものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Sustaining hyper- citrullinemia, hypercholesterolemia and augmented oxidative stress in Japanese children with aspartate/glutamate carrier isoform 2, citrin deficiency, even during the silent period (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, Kobayashi K (8番), Saheki T (9番), Yorifuji T
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 97 ページ: 21-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency: Clinical and laboratory investigation of 13 subjects in mainland of China (2009)
  • 著者名/発表者名: Song YZ, Kobayashi K (10番), Saheki T (11番), Zheng XY
  • 雑誌名: Dig Liver Dis ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of a citrin-deficient patient at the early stage of adult-onset type II citrullinaemia with arginine and sodium pyruvate (2008)
  • 著者名/発表者名: Mutoh K, Kurokawa K, Kobayashi K, Saheki T
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis (Epub ahead of print) ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin deficiency as a cause of chronic liver disorder mimicking non-alcoholic fatty liver disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Saheki T (10番), Aoyama T, Kobayashi K (12番)
  • 雑誌名: J Hepatol 49 ページ: 810-820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced carbohydrate intake in citrin-deficient subjects (2008)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K, Terashi M, Ohura T, Yanagawa Y, Okano Y, Hattori T, Fujimoto H, Mutoh K, Kizaki Z, Inui A
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 31 ページ: 386-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 13 novel mutations including a retrotransposal insertion in SLC25A13 gene and frequency of 30 mutations found in patients with citrin deficiency (2008)
  • 著者名/発表者名: Tabata A, Saheki T (11番), Kobayashi K (12番)
  • 雑誌名: J Hum Genet 53 ページ: 534-545
  • NAID: 80019634107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary liver carcinoma exhibiting dual hepatocellular-biliary epithelial differentiations associated with citrin deficiency: a case report (2008)
  • 著者名/発表者名: Soeda J, Kobayashi K (8番), Saheki T (9番), Kojiro M, Miyagawa S
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 42 ページ: 855-860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Six cases of citrin deficiency in Korea (2008)
  • 著者名/発表者名: Ko JM, Saheki T (7番), Kobayashi K (8番), Yoo HW
  • 雑誌名: Int J Mol Med 20 ページ: 809-815
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 13 novel mutations including a retrotransposal insertion in SLC25A13 gene and frequency of 30 mutations found in patients with citrin deficiency. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tabata A, Sheng J-S, Ushikai M, Song Y-Z, Gao H-Z, Lu Y-B, F, Iijima M, Mutoh K, Kishida S, Saheki T, Kobayashi K.
  • 雑誌名: J Hum Genet 53(6) ページ: 534-545
  • NAID: 80019634107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced carbohydrate intake in citrin-deficient subjects. (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Saheki, K. Kobayashi, M. Terashi, T. Ohura, Y. Yanagawa, Y. Okano, T. Hattori, H. Fujimoto, K. Mutoh, Z. Kizaki, A. Inui.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 31(3) ページ: 386-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary liver carcinoma exhibiting dual hepatocellular-biliary epithelial differentiations associated with citrin deficiency : a case report. (2008)
  • 著者名/発表者名: oeda J, Yazaki M, Nakata T, Miwa S, Ikeda S, Hosoda W, Iijima M, Kobayashi K, Saheki T, Koiiro M, Miyagawa S.
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 42(7) ページ: 855-860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin/mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase double knock-out mice recapitulate features of human citrin deficiency (2007)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Iijima M, Li MX, Kobayashi K, Horiuchi M, Ushikai M, Okumura F, Meng XJ, Inoue I, Tajima A, Moriyama M, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Tsui LC, Tsuji M, Okano A, Kobayashi T
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 25041-25052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohura T, Kobayashi K, Tazawa Y, Abukawa D, Sakamoto O, Tsuchiya S, Saheki T
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 30(2) ページ: 139-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin deficiency: a novel cause of failure to thrive that responds to a high-protein, low-carbohydrate diet (2007)
  • 著者名/発表者名: Dimmock D, Kobayashi K, Iijima M, Tabata A, Wong LJ, Saheki T, Lee B, Scaglia F
  • 雑誌名: Pediatrics 119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin/mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase double-knockout mice recapitulate features of human citrin deficiency (2007)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, et. al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 282 ページ: 25041-25052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of aralar, the mitochondrial transporter of aspartate-glutamate, in brain N-acetylaspartate formation and Ca(2+) signaling in neuronal mitochondria (2007)
  • 著者名/発表者名: Satrustegui J, et. al.
  • 雑誌名: J Neurosci.Res 85 ページ: 3359-3366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin deficiency: a novel cause of failure to thrive that responds to a high-protein, low-carbohydrate diet (2007)
  • 著者名/発表者名: Dimmock D, et. al.
  • 雑誌名: Pediatrics 119
  • 査読あり
• [学会発表] Citrin deficiency: Pathophysiology and issues of its treatment (2008)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: AASPP-Seminar on Citrin Deficiency in Vietnam jointed with Pediatric Society Meeting of HCMC
  • 発表場所: Ho Chi Minh City, Vietnam
  • 年月日: 2008-06-26
• [学会発表] Citrin/mGPDH ダブルKOマウスを用いるシトリン欠損症の治療法の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐伯武頼, 小林圭子, 飯島幹雄
  • 学会等名: 第50回日本先天代謝異常学会総会・第7回アジア先天代謝異常学会
  • 発表場所: 米子
• [学会発表] Citrin deficiency: Pathophysiology and issues of its treatment(招待講演) (2008)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: The Celebration Ceremony for the 10th Anniversary of CJCP & the 2008 National Conference on Pediatric Hotspot
  • 発表場所: Changsha, Hunan, China
• [学会発表] A newly-established disease entity, citrin deficiency(教育講演) (2008)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: The 11th Asian-European Workshop on Inborn Errors of Metabolism (AEWIEM)
  • 発表場所: Seoul and Jeju, Korea
• [学会発表] A newly-established disease entity, citrin deficiency. (Educational Lecture) (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeyori Saheki, Keiko Kobayashi.
  • 学会等名: The 11th Asian-European Workshop on Inborn Errors of Metabolism (AEWIEM)
  • 発表場所: ソウル(韓国)
• [学会発表] ヒト白麟欠損症モデルマウスの確立とその肝臓遺伝子発現の特徴 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 武頼, 他
  • 学会等名: 日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 山形市
  • 年月日: 2007-11-15
• [学会発表] Pathophysiology and nutritional aspect of citrin deficiency(招待講演) (2007)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: 10th Military Annual Meeting on Pediatrics and 3rd National Conference on Pediatric Hotspots
  • 発表場所: 中国・内モンゴル自治区・呼和浩特市
• [備考]
  • URL: http://inetsrv103.bunri-u.ac.jp/kenkou/index.php?c=38-91&PHPSESSID=462bd4a15d0cd9a7242862bc8e149e85