造血幹細胞表面抗原修飾による骨髄生着促進の機構解析

• 研究課題/領域番号: 19591250
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 小林 正夫 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (00162016)
• 研究分担者: 梶梅 輝之 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (40278924)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2007年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 細胞表面抗原 / 免疫不全マウス / 細胞接着因子 / 異種間移植 / 細胞接着蛋白 / 生着促進

研究概要

造血幹細胞移植においてドナー細胞の生着促進は臨床上重要な課題である。本研究ではヒト臍帯血由来造血細胞を純化後,生着促進に関係するケモカイン受容体の一つであるCXCR4の発現と免疫不全マウス(NOD/SCIDへの移植(静脈内輸注)を行った。2時間の無血清培養,好中球エラスターゼ処理を行うと造血幹細胞表面CXCR4の発現が有意に増加し,CXCR4のinhibitorであるAMD3100を培養に添加するとCXCR4の発現増加はほぼ完全に抑制された。培養後の造血細胞,AMD3100添加培養後の細胞,非培養細胞の移植の結果,16時間後のホーミング活性,8~10週後のマウス骨髄再構築能ともに細胞表面CXCR4 発現が増強された細胞群で有意なホーミング活性の増強とヒト細胞のマウス骨髄内の再構築能増加が認められた。臍帯血由来造血幹細胞は2時間の無血清培養により,自己複製能を維持しながら,CXCR4の発現増強を介して骨髄生着促進が認められることが明らかとなり,造血幹細胞表面の接着因子の発現を増強させることにより,少量の造血幹細胞でも骨髄生着が可能となることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Ela2 mutations and clinical manifestations in familial congenital neutropenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiohara M, Shigemura T, Saito S, Tanaka M, Yanagisawa R, Sakashita K, Asada H, Ishii E, Koike K, Chin M, Kobayashi M, Koike K
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology Oncology 31 ページ: 319-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] 重症先天性好中球減少症の分子病態 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小林正夫 ,岡田賢 ,溝口洋子
  • 雑誌名: 分子細胞治療 8 ページ: 110-116
• [雑誌論文] Short-term culture of umbilical cord blood-derived CD34^+ cells enhances the engraftment into NOD/SCID mice through the increased expression of CXCR4 (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno N, Kajiume T, Sera Y, Sato T, Kobayashi M
  • 雑誌名: Stem Cells & Developments (in press) ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of regulatory T cells in children with autoimmune neutropenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Miki M, Karakawa S, Sato T, Kobayashi M
  • 雑誌名: British Journal of Haematology (in press) ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal expression of Bmi1 and Mel-18 is associated with the functioning of primitive hematopoietic cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kajiume T, Ohno N, Sera Y, Kawahara Y, Yuge L, Kobayashi M
  • 雑誌名: Experimental Hematology (in press) ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac infiltration in Early-Onset Sarcoidosis Associated with a Novel Heterozygous Mutation, G481D, in CARD15 (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Konishi N, Tsumura M, Shirao K, Yasunga S, Sakai H, Nishikomori R, Takihara Y, Kobayashi M
  • 雑誌名: Rheumatology (in press) ページ: 1093-1094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Respiratory complications after haematopoietic stem cell transplantation in a patient with chronic granulomatous disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Kajiume T, Kondo T, Sera Y, Kawaguchi H, Kobayashi M
  • 雑誌名: Journal of Transfusion Medicine (in press) ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mobility of Bach2 nuclear foci is regulated by SUMO-1 modification (2008)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Harano Y, Hoshino H, Kobayashi M, Bazett-Jones DP, Muto A, Igarashi K, Tashiro S
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 314(4) ページ: 903-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb-group complex 1 acts as an E3 ubiquitin ligase for Geminin to sustain hematopoietic stem cell activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo M, Yasunaga S, Ohno Y, Tsumura M, Okada S, Ishikawa N, Shirao K, Kikuchi A, Nishitani H, Kobayashi M, Takihara Y
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105(30) ページ: 10396-10401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurodevelopmental abnormalities associated with severe congenital neutropenia due to the R86X mutation in the HAX1 gene (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa N, Okada S, Miki M, Shirao K, Kihara H, Tsumura M, Nakamura K, Kawaguchi H, Ohtsubo M, Yasunaga S, Matsubara K, Sako M, Hara J, Shiohara M, Kojima S, Sato T, Takihara Y, Kobayashi M
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 45(12) ページ: 802-807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a new enzymatic diagnosis method for very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency by detecting 2-hexadecenoyl-CoA production and its application in tandem mass spectrometry-based selective screening and newborn screening in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Tajima G, Sakura N, Shirao K, Okada S, Tsumura M, Nishimura Y, Ono H, Hata I, Naito E, Yamaguchi S, Shigematsu Y, Kobayashi M
  • 雑誌名: Pediatric Research 64 ページ: 667-672
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非結核性抗酸菌による多発性骨髄炎を呈したインターフェロンγ受容体1 異常症の2例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡田賢, 末永麻由美, 川口浩史, 小林正夫
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 112 ページ: 1818-1825
  • NAID: 10024842949
  • 査読あり
• [雑誌論文] 好中球異常症 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林正夫, 世羅康彦, 岡田賢
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 15 ページ: 1350-1360
• [雑誌論文] 好中球異常による先天性免疫不全症 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡田賢, 津村弥来, 小林正夫
  • 雑誌名: 小児科臨床 61 ページ: 1791-1796
• [雑誌論文] Polycomb-group complex 1 acts as an E3 ubiquitin ligase for Geminin to sustain hematopoietic stem cell activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo M, Yasunaga s, Ohno Y, Kobayashi M, Takihara Y, et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 ページ: 10396-10401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurodevelopmental abnormalities associated with severe congenital neutropenia due to the R86X mutation in the HAX1 gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa N, Okada s, Miki M, Takihara Y, Kobayashi M, et al
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 45 ページ: 802-807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-term culture of umbilical cord blood-derived CD34^+ cells enhances the engraftment into NOD/SCID mice through the increased expression of CXCR4. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno N, Kajiume T, Sera Y, Satoh T, Kobayashi M
  • 雑誌名: Stem Cells & Development (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel IFNGR1 mutation 774del4 produces a truncated form of interferon-γ receptor 1 and has a dominant-negative effect on interferon-γ signal transduction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Ishikawa N, Kobayashi M, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 44 ページ: 485-491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe developmental delay and epilepsy in a Japanese patient with severe congenital neutropenia due to HAX1 deficiency. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Imai K, Okada S, Kobayashi M, et. al.
  • 雑誌名: Haematologica 92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Floating culture promotes the maintenance of hematopoietic stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kajiume T, Yuge L, Kawahara Y, Kobayashi M, et. al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 581 ページ: 4645-4650
  • 査読あり
• [学会発表] Reconstitution of Regulatory T Cells Involves in the Development of Acute Graft-Versus-Host Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2008)
  • 著者名/発表者名: Karakawa S, Nakamura K, Hara K, Mizoguchi Y, Miki M, Kawaguchi K, Sato T, Nishimura S, Kobayashi M
  • 学会等名: American Society of Hematology, 50th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] Short-Term Culture of Umbilical Cord Blood-Derived Stem Cells Enhances the Engraftment into NOD/SCID Mice through the Increased Expression of CXCR4. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno N, Kajiume T, Sera Y, Satoh T, Kobayashi M
  • 学会等名: American Society of Hematology, 49th Annual Meeting.
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] Novel Heterozygous Mutation 572insA in TACI Identified in a Patient with Selective IgA Deficiency (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Kajiume T, Tsumura M, Shirao K, Ohno Y, Yasunaga S, Ohtsubo M, Sira MM, Kanegane H, Miyawaki T, Takihara Y, Kobayashi M
  • 学会等名: American Society of Hematology, 50th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Short-Term Culture of Umbilical Cord Blood-Derived Stem Cells Enhances the Engraftment into NOD/SCID Mice through the Increased Expression of CXCR4 (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno N, Kajiume T, Sera Y, Sato T, Kobayashi M
  • 学会等名: American Society of Hematology, 50th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Association of Neurodevelopmental Abnormalities Is a Common Clinical Character in Japanese Patients with Severe Congenital Neutropenia Due to HAX1 Deficiency (2007)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Ishikawa N, Shirao K, Tsumura M, Sato T, Ohno Y, Yasunaga S, Ohtsubo M, Takihara Y, Kobayashi M
  • 学会等名: American Society of Hematology, 49th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, GA, U.S.A.
  • 年月日: 2007-12-10
• [学会発表] The Decrease of Regulatory T Cells through the Low Levels of FOXP3 Expression Mediated by NFAT1 in Infancy with Autoimmune Neutropenia (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura N, Miki M, Karakawa S, Onodera R, Kurita E, Hiraoka A, Sato T, Kobayashi M
  • 学会等名: American Society of Hematology, 49th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, GA, U.S.A.
  • 年月日: 2007-12-10
• [学会発表] Association of Neurodevelopmental Abnormalities Is a Common Clinical Character in Japanese Patients with Severe Congenital Neutropenia Due to HAX1 Deficiency. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Ishikawa N, Shirao K, Kobayashi M, et. al.
  • 学会等名: American Society of Hematology, 49th Annual Meeting.
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 2007-12-10
• [学会発表] The Expression of Polycomb Group Genes Products, Bmi1 and Mel-18, Regulate the Function of Murine Primitive Hematopoietic Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kajiume T, Takashi Sato T, Kobayashi M
  • 学会等名: American Society of Hematology, 49th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, GA, U.S.A.
  • 年月日: 2007-12-08
• [図書] 先天性好中球減少症の成因(Annual Review) (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林正夫, 岡田賢, 三木瑞香
  • 出版者: 中外医学社 東京
• [図書] Annual Review 血液 2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林正夫, 岡田賢, 三木瑞香
  • 出版者: 中外医学社, 東京
• [図書] Annual Review血液2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林正夫, 岡田 賢, 三木瑞香
  • 出版者: 中外医学社,東京