慢性活動性EBウイルス感染症の感染細胞特性と治療に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19591255
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大賀 正一 九州大学, 大学病院, 准教授 (60233053)
• 研究分担者: 宮本 敏浩 九州大学, 大学病院, 講師 (70343324) ; 田中 珠美 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (60423547)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2007年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 小児感染症学 / EBウイルス / リンパ増殖性疾患 / 感染細胞 / 免疫不全症

研究概要

慢性活動性EB ウイルス感染症(Chronic active Epstein-Barr virus infection : CAEBV)の治療法確立をめざして、EBV持続感染細胞(T/NK細胞)の特性と患児の治療成績について解析した。造血幹細胞移植が唯一の根治療法である本症の3大合併症は、神経、心血管および腸管病変である。患者のEBV 感染細胞特性(T型、NK型、clonality、活性化マーカーなどについて高発現遺伝子を中心に網羅的に解析したが、病勢の進行と予後を予測することは困難であった。神経合併症については、神経症状のない時期から脳脊髄液にEBV 量が上昇している例があり、末梢血より脳脊髄液でEBV量の多い例も確認できた。患児の髄液に細胞増多のみられたものはなく、cell free EBV DNA が 中枢神経におけるEBV再活性化と感染細胞の浸潤を予測する可能性が示唆された。心合併症については、心血管病変の合併が60%と高く、このうち冠動脈病変が最も多いこと 、そしてこれが予後不良因子であることが示された。さらに造血幹細胞移植後、感染細胞が排除された症例では冠動脈病変が消失することも確認した。EBV 関連性血球貪食症候群とCAEBV の移植成績を文献報告し、骨髄非破壊的移植と非血縁臍帯血移植をうまく選択することが治療成績向上に結びつくことを報告した。今回の結果から、CAEBV 患者は、発熱と血球減少に注意しながら観察し、中枢神経および心血管合併症が出現する前に速やかに造血幹細胞移植を行うことが重要であることが示唆された。移植源に応じた前処置の方法を今後の前向き調査により明らかにすることが必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates : a nationwide survey in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Morimoto A, Ohga S, Kudo K, Ishida Y, Ishii E
  • 雑誌名: J Pediatr (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular complications associated with chronic active Epstein-Barr virus infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, Ikeda K, Yamaguchi K, Nomura A, Takada H, Abe Y, Hara T
  • 雑誌名: Pediatr Cardiol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal onset hemophagocytic lymphohistiocytosis in a premature infant (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuragi S, Ohga S, Horiuchi H, Hara T, Terao K, Ikeda T
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates : a nationwide survey in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Morimoto A, Ohga S, Kudo K, Ishida Y, Ishii E
  • 雑誌名: J Pediatr (未定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular complications associated with chronic active Epstein-Barr virus infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, Ikeda K, Yamaguchi K, Nomura A, Takada H, Abe Y, Hara T
  • 雑誌名: Pediatr Cardiol (未定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fulminant sepsis/meningitis in a protein C-deficient heterozygote treated with activated protein C therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, Saito M, Ohga S, Hoshina T, Baba H, Urata M, Kira R, Takada H, Kusuhara K, Kane D, Hara T
  • 雑誌名: Eur J Pediatr (未定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal onset hemophagocytic lymphohistiocytosis in a premature infant (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuragi S, Ohga S, Horiuchi H, Hara T, Terao K, Ikeda T
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer (未定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated Bacillus Calmette-Guerin lymphadenitis in a patient with gp91phox-chronic granulomatous disease 25 years after vaccination (2009)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara K, Ohga S, Hoshina T, Saito M, Sasaki Y, Ishimura M, Takada H, Fujita M, Hara T
  • 雑誌名: Eur J Pediatr (未定)(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus load in cerebrospinal fluid of patients with chronic active Epstein-Barr virus infection (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M, Nomura A, Torisu H, Kira R, Takada H, Mizuno Y, Kazuyama Y, Hara T
  • 雑誌名: Pediatr Infect Dis J 27 ページ: 1027-1030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective multicenter trial comparing repeated immunosuppressive therapy with stem cell transplantation from an alternative donor as second-line treatment for children with severe and very severe aplastic anemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Yagasaki H, Sano K, Kobayashi R, Ayukawa H, Kaneko T, Yabe H, Tsuchida M, Mugishima H, Ohara A, Morimoto A, Otsuka Y, Ohga S, Bessho F, Nakahata T, Tsukimoto I, Kojima S
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 1054-1059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced monocytic cell death for the diagnosis of mild neonatal-onset multisystem inflammatory disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Ishimura M, Inada H, Ohga S, Kusuhara K, Moroi Y, Furue M, Hara T
  • 雑誌名: J Pediatr 152 ページ: 885-887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-II : a novel autocrine growth factor modulating the apoptosis and maturation of umbilical cord blood erythroid progenitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagatomo T, Muta K, Ohga S, Ochiai M, Ohshima K, Hara T
  • 雑誌名: Exp Hematol 36 ページ: 401-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thromboembolic complications in splenectomized patients with dominantly inherited beta-thalassemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ideguchi H, Kato J, Ishimura M, Takada H, Harada N, Kawanaka H, Hattori Y, Kang D, Hamasaki N, Hara T
  • 雑誌名: Acta Haematol-Basel 120 ページ: 31-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Epstein-Barr virusassociated T/ NK-cell lymphoproliferative disease in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Ohga S, Kuroda H, Yoshiba F, Nishimura M, Nagasawa M, Inoue M, Kawa K
  • 雑誌名: Am J Hematol 83 ページ: 721-727
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus associated encephalomyelitis : Intrathecal reactivation of the virus in an immunocompetent child (2008)
  • 著者名/発表者名: Sanefuji M, Ohga S, Kira R, Nomura A, Torisu H, Takada H, Kusuhara K, Hara T
  • 雑誌名: J Child Neurol 50 ページ: 723-726
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-onset sarcoidosis mimicking refractory cutaneous histiocytosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ichino K, Urabe K, Ishimura M, Takada H, Nishikomori R, Furue M, Hara T
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 50 ページ: 723-726
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sjogren's syndrome-associated meningo-encephalomyelitis : cerebrospinal fluid cytokines levels and therapeutic utility of tacrolimus (2008)
  • 著者名/発表者名: Hoshina T, Yamaguchi Y, Ohga S, Kira R, Ishimura M, Takada H, Tanaka T, Hara T
  • 雑誌名: J Neurol Sci 267 ページ: 182-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus load in cerebrospinal fluid of patients with chronic active Epstein-Barr virus infection (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M, Nomura A, Torisu H, Kira R, Takada H, Mizuno Y, Kazuyama Y, Hara T
  • 雑誌名: Pediatr Infect Dis J 27(11) ページ: 1027-1030
  • 査読あり
• [雑誌論文] An effective scoring system of chest CT for assessing the clinical status of neonatal bfonchopulmonary dysplasia (2008)
  • 著者名/発表者名: Ochiai M, Hikino S, Yabuuchi H, Nakayama H, Sato K, Ohga S, Hara T
  • 雑誌名: J Pediatr 152(1) ページ: 90-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective multicenter trial comparing repeated immunosuppressive therapy with stem cell transplantation from an alternative donor as second-line treatment for children with severe and very severe aplastic anemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Yagasaki H, Sano K, Kobayashi R, Ayukawa H, Kaneko T, Yabe H, Tsuchida M, Mugishima H, Ohara A, Morimoto A, Otsuka Y, Ohga S, Bessho F, Nakahata T, Tsukimoto I, Kojima S
  • 雑誌名: Blood 111(3) ページ: 1054-1059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced monocytic cell death for the diagnosis of mild neonatal-onset multisystem inflammatory disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Ishimura M, Inada H, Ohga S, Kusuhara K, Moroi Y, Fume M, Hara T
  • 雑誌名: J Pediatr 152(6) ページ: 885-887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-II : a novel autocrine growth factor modulating the apoptosis and maturation of umbilical cord blood erythroid progenitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagatomo T, Muta K, Ohga S, Ochiai M, Ohshima K, Hara T
  • 雑誌名: Exp Hematol 36(4) ページ: 401-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Head circumference and long-term outcome in small-for gestational age infants (2008)
  • 著者名/発表者名: Ochiai M, Nakayama H, Sato K, Iida K, Hikino S, Ohga S, Tsukimori K, Wake N, Masumoto K, Taguchi T, Hara T
  • 雑誌名: J Perinat Med 36(4) ページ: 341-347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thromboembolic complications in splenectomized patients with dominantly inherited beta-thalassemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ideguchi H, Kato J, Ishimura M, Takada H, Harada N, Kawanaka H, Hattori Y, Kang D, Hamasaki N, Hara T
  • 雑誌名: Acta Haematol-Basel 120(1) ページ: 31-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Epstein-Barr virus-associated T/natural killer-cell lymphoproliferative disease in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Ohga S, Kuroda H, Yoshiba F, Nishimura M, Nagasawa M, Inoue M, KawaK
  • 雑誌名: Am J Hematol 83(9) ページ: 721-727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus associated encephalomyelitis : Intrathecal reactivation of the virus in an immunocompetent child (2008)
  • 著者名/発表者名: Sanefuji M, Ohga S, Kira R, Nomura A, Torisu H, Takada H, Kusuhara K, Hara T
  • 雑誌名: J Child Neurol 50(3) ページ: 723-726
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-onset sarcoidosis mimicking refractory cutaneous histiocytosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ichino K, Urabe K, Ishimura M, Takada H, Nishikomori R, Fume M, Hara T
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 50(3) ページ: 723-726
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sjogren's syndrome-associated meningoencephalomyelitis : cerebrospinal fluid cytokineslevels and therapeutic utility of tacrolimus (2008)
  • 著者名/発表者名: Hoshina T, Yamaguchi Y, Ohga S, Kira R, Ishimura M, Takada H, Tanaka T, Hara T
  • 雑誌名: J Neurol Sci 267(1-2) ページ: 182-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus load in cerebrospinal fluid of patients with chronic active Epstein-Bart virus infection (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M, et. al.
  • 雑誌名: Pediatr Infect Dis J (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective multicenter trial comparing repeated immunosuppressive terapy with stem cell transplantation from an alternative donor as second-line treatment for children with severe and very severe aplastic anemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Sano K, Kobayashi R, …, Ohga S, et. al.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 1054-1059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-onset sarcoidosis mimicking refractory cutaneous histiocytosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ichino K, Urabe K, et. al.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 50 ページ: 723-726
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus associated encephalomyelitis:Intrathecal reactivation of the virus in an immunocompetent child (2008)
  • 著者名/発表者名: Sanefuji M, Ohga S, Kira R, et. al.
  • 雑誌名: J Child Neurol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perforin gene mutations in hemophagocytic lymphohistiocytosis with late-life onset (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, Kikushige Y, Yoshimoto G, Takenaka K, Shimoda K, Ohga S, Yasukawa M, Horiuchi H, Ishii E, Harada
  • 雑誌名: Haematologica 92 ページ: 978-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nation-wide survey analysis of hemophagocytic lympho- histiocytosis in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii E, Ohga S, Imashuku S, Yasukawa M, Tsuda H, Miura I, Yamamoto K, Horiuchi H, Takada K, Ohshima K, Nakamura S, Kinukawa N, Oshimi K, Kawa K
  • 雑誌名: Int J Hematol 86 ページ: 58-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful prolonged rituximab treatment for post-transplant lymphoproliferative disorder following living donor liver transplantation in a child (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashida M, Ogita K, Matsuura T, Takahashi Y, Nishimoto Y, Ohga S, Hara T, Soejima Y, Taketomi A, Maehara Y, Kohashi K, Tsuneyoshi M, Taguchi T
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 11 ページ: 671-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perforin gene mutations in hemophagocytic lymphohistiocytosis with late-life onset (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, …, Ohga S, et. al.
  • 雑誌名: Haematologica 92 ページ: 978-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell transplantation for Diamond-Blackfan anemia:a report from the Aplastic Anemia Committee of the Japanese Society of Pediatric Hematology (2007)
  • 著者名/発表者名: Mugishima H, Ohea S, Ohara A, Kojima S, et. al.
  • 雑誌名: Pediatric Transplant 11 ページ: 601-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nation-wide survey analysis of hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH)in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et. al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 86 ページ: 58-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful prolonged rituximab treatment for post-transplant lyrnphoproliferative disorder following living donor liver transplantation in a child (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashida M, Ogita K, Matsuura T, …, Ohga S, et. al.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 11 ページ: 671-675
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical outcomes of stem cell transplantation for childhood hemophagocytic lympho- histiocytosis in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Honjo S, Osugi Y, Inoue M, Tabuchi K, Suzuki N, Ishida Y, Kawa K, Imashuku S, Hara T, Kato S, Ishii E
  • 学会等名: The 4th JSPS-NRCT Hematology Workshop by Asian CORE Program
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2009-02-20
• [学会発表] Clinical outcomes of stem cell transplantation for childhood hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH/HPS) in Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Honjo S, Osugi Y, Inoue M, Tabuchi K, Suzuki N, Ishida Y, Kawa K, Imashuku S, Hara T, Kato S, Ishii E
  • 学会等名: The 4^<th> JSPS-NRCT Hematology Workshop by Asian CORE Program
  • 発表場所: Bangkok Thailand
  • 年月日: 2009-02-20
• [学会発表] Hematopoietic stem cell transplantation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis or Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lympho- histiocytosis in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Kudo K, Osugi Y, Sawada A, Tabuchi K, Suzuki N, Morimoto A, Ishida Y, Kato S, Ishii E
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of Histiocyte Society
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Nationwide survey of single system single site Langerhans cell histiocytosis in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Ishii E, Ohga S, Kudou K, Ishida Y, Suzuki N
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of Histiocyte Society
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Hematopoietic stem cell transplantation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis or Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Kudo K, Osugi Y, Sawada A, Tabuchi K, Suzuki N, Morimoto A, Ishida Y, Kato S, Ishii E
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of Histiocyte Society
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Nationwide survey of single system single site (SS-s)Langerhans cell histiocytosis in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Ishii E, Ohea S, Kudou K, Ishida Y, Suzuki N
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of Histiocyte Society
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Pathophysiology and treatment of Diamond-Blackfan anemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S
  • 学会等名: The 3^<rd> JSPS-NRCT Hematology Workshop by Asian CORE Program
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
• [学会発表] Chronic active Epstein-Barr virus infection (CAEBV) : the nationwide survey in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Maeda A, Kimura H, Kawa K, and Wakiguchi H
  • 学会等名: The 2nd Workshop of Asian Hematology in Bangkok, JSPS Asian CORE program
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2007-10-31
• [学会発表] Chronic active Epstein-Barr virus infection(CAEBV):the nationwide survey in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Maeda A, Kimura H, et. al.
  • 学会等名: The 2nd Workshop of Asian Hematology in Bangkok, JSPS Asian CORE program
  • 発表場所: Bangkok,Thailand
  • 年月日: 2007-10-31
• [学会発表] Central nervous system reactivation of Epstein-Barr virus (EBV) in chronic active EBV infection and EBV-associated encephalitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M, Nomura A, Torisu H, Kira R, Takada H, Mizuno Y, Kazuyama Y, Hara T
  • 学会等名: The 3rd Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Clinical outcomes of cardiac complications associated with chronic active Epstein-Barr virus infection (2007)
  • 著者名/発表者名: Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, Yamawaki K, Kanaya Y, Takada H, Hara T
  • 学会等名: The 3rd Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] 慢性活動性EB ウイルス感染症の病態と予後 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一、前田明彦、木村宏、森尾友宏、今井章介、岡野素彦、金兼弘和、河敬世、土屋滋、森雅亮、森本哲、谷内江昭宏、岡村隆行、脇口宏
  • 学会等名: 第14回ヘルペス感染症フォーラム
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Central nervous system reactivation of Epstein-Barr virus(EBV)in chronic active EBV infection and EBV-associated encephalitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M, et. al.
  • 学会等名: The 3rd Congress of Asian Society for Pediatric Research(Oral)
  • 発表場所: Tokyo,Japan
• [学会発表] Clinical outcomes of cardiac complications associated with chronic active Epstein-Barr vhus infection (2007)
  • 著者名/発表者名: Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, et. al.
  • 学会等名: The 3rd Congress of Asian Society for Pediatric Research(Oral)
  • 発表場所: Tokyo,Japan