DNA複製を障害する抗癌剤の作用メカニズムの解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 19591274
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究部)
• 研究代表者: 岡村 純 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部, 臨床研究部長 (40360854)
• 研究分担者: 織田 信弥 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部・腫瘍遺伝学研究室, 室長 (40333372) ; 倉岡 功 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部・腫瘍生化学研究室, 室長 (60335396) ; 瀧口 総一 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部・癌分子治療研究室, 研究員 (00280793) ; 田口 健一 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部・腫瘍病理学研究室, 研究員 (40325527) ; 山中 竹春 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター, 臨床研究部・腫瘍統計学研究室, 研究員 (00325466)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: DNA複製 / 抗癌剤 / 代謝拮抗剤 / 塩基アナログ / chain terminator / DNAポリメラーゼ / Chain terminator

研究概要

本研究は、メソトレキセート(MTX)、6-MP、Ara-Cといった抗癌剤がDNA複製を障害する分子メカニズムを明らかにし、この過程を修飾する諸因子を明らかにすることで、これら因子群を薬剤感受性バイオマーカーとして開発することを目的とした。Ara-C、6-MPなどの塩基アナログ、およびMTXなどの葉酸拮抗剤が、DNA合成においてDNAポリメラーゼがヌクレオチドを取り込む反応を阻害する具体的な分子メカニズムを明らかにするために、ヒト細胞において主にDNA複製を担うDNAポリメラーゼのひとつ、pol delta複合体の精製をおこなった。また、このような精製標品や細胞粗抽出液を用いて、DNA複製反応におけるこれら抗癌剤の効果を観察するために、2本鎖環状DNA(プラスミド)基質を用いたgap-fillingアッセイ系を構築した。さらに、ヌクレオチド・プール不均衡がどのようにDNA複製を修飾するのか、5-FUによりもたらされるヌクレオチド・プール不均衡をモデルとして、基礎的検討を行うことを計画した。ヌクレオチド・プール不均衡は、チミジル酸合成酵素遺伝子発現の多寡によって修飾される。チミジル酸合成酵素遺伝子発現レベルを薬剤によって調節可能な細胞株が樹立されたため、この系を用いて、今後詳細な観察を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired Tax-specific T-cell responses with insufficient control of HTLV-1 in a subgroup of individuals at asymptomatic and smoldering stages (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Takamori A, Utsunomiya A, Kurimura M, Yamano Y, Hishizawa M, Hasegawa A, Kondo F, Kurihara K, Harashima N, Watanabe T, Okamura J, Masuda T, Kannagi M
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 481-489
  • NAID: 10025143429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired Tax-specific T-cell responses with insufficient control of HTLV-1 in a subgroup of individuals at asymptomatic and smoldering stages (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 481-489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using reduced-intensity conditioning for adult T-Cell leukemia/lymphoma:impact of antithymocyte globulin on clinical outcome (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanosaki R, Uike N, Utsunomiya A, Saburi Y, Masuda M, Tomonaga M, Eto T, Hidaka M, Harada M, Choi I, Yamanaka T, Kannagi M, Matsuoka M, Okamura J
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 14 ページ: 702-708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose methotrexate for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in children (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J, Nagatoshi Y, Hatanao M, Isomura N, Okamura J
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 41 ページ: 571-577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using reduced-intensity conditioning for adult T-Cell leukemia/lymphoma : impact of antithymocyte globulin on clinical outcome (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanosaki R, et al.
  • 雑誌名: Biol Blood Mallow Transplant 14 ページ: 702-708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose methotrexate for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in children (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J, et al.
  • 雑誌名: Bone Mallow Transplant 41 ページ: 571-577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose MTX for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in children. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 41 ページ: 571-577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphisms of multidrug resistance 1(MDR1) gene are associated with the development of childhood acute lymphoblastic leukemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Suminoe A, Wada M, Koga Y, Kohno K, Okamura J, Hara T, Matsuzaki A
  • 雑誌名: Leukemia Res 31 ページ: 1633-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamura J, Uike N, Utsunomiya A, Tanosaki R
  • 雑誌名: Int J Hematol 86 ページ: 118-125
  • NAID: 10019733865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphisms of multidrug resistance 1(MDR1) gene are associated with the development of childhood acute lymphoblastic anemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori H
  • 雑誌名: Leukemia Res 31 ページ: 1633-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamura J
  • 雑誌名: Int J Hematol 86 ページ: 118-125
  • NAID: 10019733865
  • 査読あり
• [学会発表] Long-term survival of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) by reduced-intensity stem cell transplantation (RIST) from HL, A-matched sibling donors (MSD) : The Japanese ATL-RIST study (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamura J, et al.
  • 学会等名: 33rd European Society for Medical Oncology Congress
  • 発表場所: Stockholm 国際会議場, Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2008-09-12
• [学会発表] Long-term survival of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) by reduced-intensity stem cell transplantation (RIST) from HLA-matched sibling donors (MSD) : The Japanese ATL-RIST study (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamura J, Tanosaki R, Utsunomiya A, Uike N, Yamanaka T
  • 学会等名: 33rd European Society for Medical Oncology Congress
  • 発表場所: Stockholm
• [学会発表] Allografting for adult T-cell leukemia/lymphoma: a nationwide retrospective analysis (2007)
  • 著者名/発表者名: Hishizawa M, Kanda J, Utsunomiya A, Taniguchi T, Eto T, Moriuchi Y, Tanosaki R, Kawano F, Miyazaki Y, Nagafuji K, Hara M, Yoshiba F, Takanashi M, Kai S, Atsuta Y, Kawase T, Nagamura-Inoue T, Matsuo K,Kato S, Morishima Y, Okamura J, Kodera Y, Uchiyama T
  • 学会等名: 79th American Society of hematology
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-10
• [学会発表] Treatment results of acute lymphoblastic leukemia in children; Japanese experience (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamura J
  • 学会等名: 2nd Workshop of Asian Hematology
  • 発表場所: Bangkok
  • 年月日: 2007-10-31
• [学会発表] Treatment results of acute lymphoblastic leukemia in children : Japanese experience. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamura J
  • 学会等名: 2nd Workshop of Asian Hematology
  • 発表場所: Bangkok
  • 年月日: 2007-10-31
• [学会発表] Diversity in Tax specific T-cell responses among asymptomatic HTLV-I carriers (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Kurihara K, Takamori A, Harashima N, Utsunomiya A, Okamura J, Nishigaki K, Masuda T, Kannagi M
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology; HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone
• [学会発表] Positive conversion of Tax-specific CTL response in ATL patients after hematopoietic stem cell transplantation (2007)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Shimizu Y, Takamori A, Kurihara K, Utsunomiya A, Tanosaki R, Masuda M, Okamura J, Kannagi M
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology; HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone
• [学会発表] Presence of Tax-specific cytotoxic T lymphocytes in adult T-cell leukemia patients and their functional failure (2007)
  • 著者名/発表者名: Takamori A, Kurihara K, Shimizu Y, Harashima N, Choi I, Uike N, Tanosaki R, Utsunomiya A, Okamura J, Kannagi M
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology; HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone
• [学会発表] Comparable Outcome of Reduced-Intensity Conditioning with or without Antithymocyte Globulin in Allogeneic Stem Cell Transplantation for Adult T-cell Leukemia:The Results of Two Prospective Studies (2007)
  • 著者名/発表者名: Uike N, Utsunomiya A, Tanosaki R, Masuda M, Saburi Y, Tomonaga M, Etoh T, Kikuchi H, Harada M, Hidaka M, Choi I, Yufu Y, Matsuoka M, Kannagi M, Okamura J
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology; HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone
• [学会発表] Kinetics of HTLV-1 proviral loads after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using reduced intensity conditioning for adult T-cell leukemia/lymphoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Tanosaki R, Uike N, Masuda M, Saburi Y, Tomonaga M, Etoh T, Kikuchi H, Harada M, Kawano F, Choi I, Matsuoka M, Kannagi M, Sonoda S, Okamura J
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology; HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone
• [図書] 成人T細胞白血病/リンパ腫に対する移植. みんなに役立つ造血幹細胞移植の基礎と臨床 (2008)
  • 著者名/発表者名: 崔日承、岡村純 ; 神田善伸編
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] みんなに役立つ造血幹細胞移植の基礎と臨床(成人T細胞白血病/リンパ腫に対する移植) (2008)
  • 著者名/発表者名: 崔日承, 岡村純
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] Oncologic emergency; 合併症と支持療法. 小児がんの診断と治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 稲垣二郎、岡村純
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 小児がんの診断と治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 稲垣二郎
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考]
  • URL: http://www.ia-nkcc.jp/rinsho/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ia-nkcc.jp/rinsho/index.html