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新規ピロリジン誘導体による肝細胞癌の肝内転移抑制に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 19591578
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器外科学
研究機関東京大学

研究代表者

唐子 尭 (唐 偉 / 唐子 堯)  東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (00313213)

研究分担者 幕内 雅敏  東京大学, 医学部・附属病院, 名誉教授 (60114641)
中田 宗宏  東海大学, 工学部, 教授 (00266371)
研究期間 (年度) 2007 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2007年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワード肝臓外科学 / 肝細胞癌 / 肝内転移 / 化学療法 / ピロリジン誘導体 / 治療
研究概要

本研究では、癌細胞の浸潤や転移において重要な役割をもつマトリクス・メタロプロテイナーゼ(MMP)の活性を阻害することが可能な新規ピロリジン誘導体を合成し、その有効性を検討することを目的とした。研究代表者らと共に山東大学「中・日新薬スクリーニングセンター」を設立した研究協力者によって、本研究計画において多くの種類の新規ピロリジン誘導体が合成され、有効な化合物のスクリーニングが実施された。その結果、合成された新規ピロリジン誘導体の一種であるLY52が、他の細胞に毒性を示すことなく、乳癌細胞MDA-MB-231の増殖を有意に阻害することを見出した。また、当該化合物は、化合物設計時の想定どおり、ターゲットとするMMP-2の酵素活性を有意に阻害した。さらに、癌培養細胞株を用いたin vitro解析により、当該化合物が癌細胞の浸潤を有意に阻害することが明らかとなった。また、癌を移植したモデルマウスを用いたin vivo実験では、当該化合物の経口投与により肺に形成される腫瘍結節数が有意に減少した。以上のことから、新規ピロリジン誘導体LY52は、癌細胞の増殖のほか、間質組織への浸潤及び他の臓器への転移を阻害することができ、抗癌効果をもつ化合物として有効であることが示唆された。
一方、本研究計画では、抗癌効果をもつことが明らかとなった化合物の構造に基づいて、その結果を化合物設計にフィードバックさせて更なる新規化合物の設計及び化合物ライブラリの拡大を図ってきた。現在、MMPのように癌の進行に重要なタンパク質分解酵素をターゲットとして設計した新規化合物群を有するライブラリが構築された。従って、本研究計画による成果は、今後のタンパク質分解酵素をターゲットとした創薬研究に対して大きく貢献することができたと考えている。

報告書

(3件)
  • 2008 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (19件) (うち査読あり 19件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Galloyl cyclic-imide derivativeCH1104I inhibits tumor invasionthrough suppressing matrixmetalloproteinase activity2008

    • 著者名/発表者名
      Chen MH, Cui SX, Cheng YN, Sun LR, LiQB, Xu WF, Ward SG, Tang W, Qu XJ
    • 雑誌名

      Anticancer Drugs 19

      ページ: 957-965

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of new sulfonylpyrrolidine derivatives as matrixmetalloproteinase inhibitors2008

    • 著者名/発表者名
      Cheng XC, Wang Q, Fang H, Tang W, Xu WF
    • 雑誌名

      BioorgMed Chem 16

      ページ: 7932-7938

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design, synthesis and evaluationof novel sulfonyl pyrrolidinederivatives as matrixmetalloproteinase inhibitors2008

    • 著者名/発表者名
      Cheng XC, Wang Q, Fang H, Tang W, Xu WF
    • 雑誌名

      BioorgMed Chem 16

      ページ: 5398-5404

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Strategies to overcome orcircumvent p-glycoprotein mediatedmultidrug resistance2008

    • 著者名/発表者名
      Yuan H, Li X, Wu J, Li J, Qu X, Xu W, Tang W
    • 雑誌名

      Curr Med Chem 15

      ページ: 470-476

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galloyl cyclic-imide derivative CH1104I inhibits tumor invas ion through suppressing matrix metalloproteinase activity.2008

    • 著者名/発表者名
      Chen MH, Cui SX, Cheng YN, Sun LR et al.
    • 雑誌名

      Anticancer Drugs 19

      ページ: 957-965

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Positive KL-6 mucin expression combined with decreased membr anous β-catenin expression indicates worse prognosis in colo rectal carcinoma.2008

    • 著者名/発表者名
      Zhang W, Tang W, Inagaki Y, Qiu M et al.
    • 雑誌名

      Ohcol Rep 20

      ページ: 1013-1019

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of new sulfonyl pyrrolidine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors.2008

    • 著者名/発表者名
      Cheng XC, Wang Q, Fang H, T ang W, Xu WF
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem 16

      ページ: 7932-7938

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design, synthesis and evaluation of novel sulfonyl pyrrolidine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors.2008

    • 著者名/発表者名
      Cheng XC, Wang Q, Fang H, T ang W, Xu WF
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem 16

      ページ: 5398-5404

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Strategies to overcome or circumvent p-glycoprotein mediated multidrug resistance.2008

    • 著者名/発表者名
      Yuan H, Li X, Wu J, Li J, Qu X, Xu W, Tang W
    • 雑誌名

      Curr Med Chem 15

      ページ: 470-476

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design, synthesis and preliminary evaluation of novel pyrrolidine derivatives as matrix metalloProteinase inhibitors2008

    • 著者名/発表者名
      Cheng XC, Wang Q, Fang H, Tang W, Xu WF
    • 雑誌名

      Eur J Med Chem (掲載確定)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of human gastriccarcinoma cell growth by treatment ofN(3)-o-toluyl-fluorouracil as aprecursor of 5-fluorouracil2007

    • 著者名/発表者名
      Liu J, Li X, Cheng YN, Cui SX, Chen MH, Xu WF, Tian ZG, Makuuchi M, Tang W, QuXJ
    • 雑誌名

      Eur Jpharmacol574 2007

      ページ: 1-7

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction ofapoptosis in human hepatocellularcarcinoma cells by syntheticantineoplaston A102007

    • 著者名/発表者名
      Qu XJ, Cui SX, Tian Z, Li X, Chen MH, Xu WF, Inagaki Y, Deng YB, Makuuchi M, Nakata M, Tang W
    • 雑誌名

      Anticancer Res 27

      ページ: 2427-2431

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] KL-6mucin is a useful immunohistochemicalmarker for cholangiocarcinoma2007

    • 著者名/発表者名
      Tang W, Guo Q, Qu XJ, Inagaki Y, SeyamaY, Midorikawa Y, Gai R, Kokudo N, Sugawara Y, Nakata M, Makuuchi M
    • 雑誌名

      Oncol Rep 17

      ページ: 737-741

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Recentadvances in P-gp-mediated MDRreversal mechanisms2007

    • 著者名/発表者名
      Li X, Qu XJ, Xu WF, Tang W
    • 雑誌名

      Methods Find ExpClin Pharmacol 29

      ページ: 607-617

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Subcellular localizationof KL-6 mucin in colorectal carcinomacell lines : association withmetastatic potential and cellmorphology2007

    • 著者名/発表者名
      Guo Q, Tang W, Inagaki Y, Kokudo N, Sugawara Y, Karako H, Nakata M, Makuuchi M
    • 雑誌名

      Oncol Rep 17

      ページ: 1057-1060

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] KL-6 mucin is a useful immunohistochemical marker for cholangiocarcinoma2007

    • 著者名/発表者名
      Tang W, 他6名, Kokudo N, Sugawara Y, Nakata M, Makuuchi M
    • 雑誌名

      Oncol Rep 17

      ページ: 737-741

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of human gastric carcinoma cell growth by treatment of N(3)-o-toluyl-fluorouracil as a precursor of 5-fluorouracil2007

    • 著者名/発表者名
      Liu J, 他6名, Makuuchi M, Tang W, Qu XJ
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol 574

      ページ: 1-7

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Recent advances in P-glycoprotein-mediated multidrug resistance reversal mechanisms2007

    • 著者名/発表者名
      Li X, Li JP, Yuan HY, Gao X, Qu XJ, Xu WF, Tang W
    • 雑誌名

      Methods Find Exp Clin Pharmacol 29

      ページ: 607-617

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Demographic and clinical characteristics of resectable hepatocellular carcinoma in China and Japan2007

    • 著者名/発表者名
      Yuan P, Tang W, 他12名, Makuuchi M
    • 雑誌名

      Hepato-Gastroenterol 54

      ページ: 2343-2347

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ANTINEOPLASTONA10 INHIBITS THE GROWTH OF HEPATOMACELLS THROUGH THE INDUCTION OFAPOPTOSIS2008

    • 著者名/発表者名
      Inagaki Y, Tang W, Qu XJ, Cui SX, LiX, Yuan YX, Tian ZG, Xu WF, Nakata M, Sugawara Y, Kokudo N
    • 学会等名
      13th World Congress onAdvances in Oncology and 11thInternational Symposium on MolecularMedicine
    • 発表場所
      Crete, Greece
    • 年月日
      2008-10-10
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] ANTINEOPLASTON A10 INHIBITS THE GROWTH OF HEPATOMA CELLS THROUGH THE INDUCTION OF APOPTOSIS.2008

    • 著者名/発表者名
      Inagaki Y, Tang W, Qu XJ, Cui SX et al.
    • 学会等名
      13th World Congress on Advances in Oncology and 11th International Symposium on Molecular Medicine
    • 発表場所
      ギリシャ、クレタ島
    • 年月日
      2008-10-09
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Different expression profile of KL-6mucin in primary liver cancer tissues2008

    • 著者名/発表者名
      Tang W, Inagaki Y, Xu HL, Seyama Y, Nakata M, Sugawara Y, Kokudo N
    • 学会等名
      第108回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      長崎, 日本
    • 年月日
      2008-05-16
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] Different expression profile of KL-6 mucin in primary liver cancer tissues.2008

    • 著者名/発表者名
      Tang W, Inagaki Y, Xu HL, Seynma Y et al
    • 学会等名
      第108回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      日本、長崎
    • 年月日
      2008-05-16
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Availability of KL-6 mucin as a tool for discriminating cholangiocarcinoma from hepatocellular carcinoma2007

    • 著者名/発表者名
      Inagaki Y, Xu HL, Kokudo N, Sugawara Y, Nakata M, Tang W
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市
    • 年月日
      2007-12-14
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Availability ofKL-6 mucin as a tool fordiscriminating cholangiocarcinomafrom hepatocellular carcinoma2007

    • 著者名/発表者名
      Inagaki Y, Xu HL, Kokudo N, SugawaraY, Nakata M, Tang W
    • 学会等名
      Congress of Biochemistry andMolecular Biology 2007 (第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会合同大会)
    • 発表場所
      横浜, 日本
    • 年月日
      2007-12-13
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] KL-6 mucin as a diagnostic marker for cholangiocarcinoma2007

    • 著者名/発表者名
      Inagaki Y, Xu HL, Tang W, Nakata M, Sugawara Y, Kokudo N
    • 学会等名
      China-Japan Joint Medical Workshop on Drug Discoveries and Therapeutics
    • 発表場所
      中国山東省済南
    • 年月日
      2007-05-26
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] KL-6 mucin as adiagnostic marker forcholangiocarcinoma.2007

    • 著者名/発表者名
      Inagaki Y, Xu HL, Tang W, Nakata M, Sugawara Y, Kokudo N
    • 学会等名
      China-JapanJoint Medical Workshop on Drug Discoveries and Therapeuticss
    • 発表場所
      Jinan, China
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書

URL: 

公開日: 2007-04-01   更新日: 2016-04-21  

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