骨軟部腫瘍におけるNotchシグナルと相互作用する異常機構の研究

• 研究課題/領域番号: 19591725
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 瀬戸口 啓夫 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (40423727)
• 研究分担者: 有島 善也 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (90336339) ; 小宮 節郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30178371)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2008年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 骨肉腫 / Notch / 細胞周期 / HEY / osteosarcoma / cell cycle

研究概要

骨肉腫患者より採取した腫瘍組織を用いて検討したところ骨肉腫腫瘍組織では10例中10例でNotch2,JAG1が発現上昇していた。ーゲット遺伝子であるHEY1は10例中8例で発現上昇していた。HEY2も10例中9例で上昇していた。次にNotchシグナルを抑制すると骨肉腫細胞株の増殖がin vitro, in vivoにおいて抑制されることが確認された。さらに細胞周期を正に制御するサイクリンD,E, c-Myc, SKP2の発現が抑制され、逆に細胞周期を負に制御するp21Cip1の発現が増大していることを見出した。本研究は、Notchシグナルが骨肉腫の新たな治療的ターゲットとなりうることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Notch pathway prevents osteosarcoma growth by cell cycle regulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Motoyuki Tanaka, Takao Setoguchi, Masataka Hirotsu, Hui Gao, Hiromi Sasaki, Yukihiro Matsunoshita, Setsuro Komiya
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 100 ページ: 1957-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell factor prevents neuronal cell apoptosis after acute spinal cord injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Setoguchi T, Takenouchi T, Yone K, Komiya S
  • 雑誌名: Spine. 15;34(4) ページ: 323-7
  • NAID: 10027238493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aging-related loss of the chromatin protein HMGB2 in articular cartilage is linked to reduced cellularity and osteoarthritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Carames B, Ronfani L, Ulmer U, Komiya S, Bianchi ME, Lotz M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 27;(106)4 ページ: 1181-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of synoviolin promoter in rheumatoid synovial cells by a novel transcription complex of interleukin enhancer binding factor 3 and GA binding protein alpha. (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Fujii R, Izumi T, Nakazawa M, Yagishita N, Tsuchimochi K, Yamano Y, Sato T, Fujita H, Aratani S, Araya N, Azakami K, Hasegawa D, Kasaoka S, Tsuruta R, Yokouti M, Ijiri K, Beppu M, Maruayama I, Nishioka K, Maekawa T, Komiya S, Nakajima T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 60(1) ページ: 63-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Notch pathway prevents osteosarcoma growth by cell cycle regulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Motoyuki Tanaka
  • 雑誌名: British Journal of Cancer in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of osterix inhibits bone morphogenetic protein-induced chondrogenic differentiation of mesenchymal progenitor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tominaga H, Maeda S, Miyoshi H, Miyazono K, Komiya S, Imamura T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 27(1) ページ: 36-45
  • NAID: 10025336129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smurf2 induces ubiquitin-dependent degradation of Smurf1 to prevent migration of breast cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga E, Inoue Y, Komiya S, Horiguchi K, Goto K, Saitoh M, Miyazawa K, Koinuma D, Hanyu A, Imamura T
  • 雑誌名: J Biol Chem. 19;283(51) ページ: 35660-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAAT/enhancer-binding protein beta promotes osteoblast differentiation by enhancing Runx2 activity with ATF4. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tominaga H, Maeda S, Hayashi M, Takeda S, Akira S, Komiya S, Nakamura T, Akiyama H, Imamura T
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19(12) ページ: 5373-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular high mobility group box chromosomal protein 1 is a coupling factor for hypoxia and inflammation in arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hamada T, Torikai M, Kuwazuru A, Tanaka M, Horai N, Fukuda T, Yamada S, Nagayama S, Hashiguchi K, Sunahara N, Fukuzaki K, Nagata R, Komiya S, Maruyama I, Fukuda T, Abeyama K
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 58(9) ページ: 2675-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression of GADD45beta in normal and osteoarthritic cartilage: potential role in homeostasis of articular chondrocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uhuru Jm Zerbini LF, Peng H, Otu HH, Tsuchimochi K, Otero M, Dragomir C, Walsh N, Bierbaum BE, Mattingly D, van Flandern G, Komiya S, Aigner T, Libermann TA, Goldring MB
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 58(7) ページ: 2075-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of apoptosis signal-regulating kinase 1 in mouse spinal cord under chronic mechanical compression: possible involvement of the stress-activated mitogen-activated protein kinase pathways in spinal cord cell apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Setoguchi T, Yone K, Komiya S.
  • 雑誌名: Soine 15;33(18) ページ: 1943-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage-specific secretion of HMGB1 in cartilage regulates endochondral ossification. (2007)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Yoshida K, Ito T, Tsuda M, Mishima Y, Furumatsu T, Ronfani L, Abeyama K, Kawahara K, Komiya S, Maruyama I, Lotz M, Bianchi ME, Asahara H.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 27(16) ページ: 5650-63
  • 査読あり
• [学会発表] Notchシグナルを標的とした骨肉腫に対する治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫
  • 学会等名: 第41回日本整形外科・骨軟部腫瘍学術集会シンポディウム
  • 発表場所: アクトシティ浜松(浜松市)
  • 年月日: 2008-07-18
• [学会発表] (シンポディウム)Notchシグナルを標的とした骨肉腫に対する治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、田中源幸、廣津匡隆、佐々木裕美、小宮節郎
  • 学会等名: 第41回日本整形外科骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 京都交際会館
• [学会発表] Notch pathway is activated in osteosarcoma and inhibition of γ-secretase inhibit osteosarcoma growth by cell cycle regulation (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M. Setoguchi T. Hirotsu M. Sasaki H. Komiya S.
  • 学会等名: The 30st Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: モントリオールカナダ
• [学会発表] New investigator recognition award 受賞 Notch pathway is activated in osteosarcoma and inhibitors of γ-secretase prevents osteosarcoma growth by cell cycle regulation (2008)
  • 著者名/発表者名: Takao Setoguchi, Motoyuki Tanaka, Masataka Hirotsu, Hiromi Sasaki, Setsuro Komiya
  • 学会等名: Annual meeting of Orthopaedic research Society
  • 発表場所: サンフランシスコ
• [学会発表] Notch Pathway is Activated in Osteosarcoma and Inhibitors of γ-secretase Prevents Osteosarcoma Growth by Cell Cycle Regulation (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: San Francisco, California U.S.A.
• [学会発表] 骨肉種におけるNotch の発現と機能v (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、田中源幸、廣津匡隆、佐々木裕美、小宮節郎
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 整形外科悪性腫瘍におけるNotchの発現とその意義 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中源幸、瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: 第112回西日本整形・災害外科学会
  • 発表場所: 日米子
• [学会発表] 骨肉腫におけるNotch の発現とその機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中源幸、瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 浜松市
• [学会発表] In vivo inhibition of osteosarcoma growth by Notch pathway inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi T. Tanaka M. Hirotsu M. Sasaki H. Komiya S.
  • 学会等名: 6^<th> Combined Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: ホノルル ハワイ
• [学会発表] 悪性骨・軟部腫瘍におけるNotch の発現とその意義 (2007)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi T., Tanaka M., Komiya S.
  • 学会等名: 第40回日本整形外科骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 甲府市
• [学会発表] Gamma secreatse inhibitor blocks Notch activation and prevented osteosarcoma cells proliferation in vitro and in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: Combined Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii U.S.A.
• [学会発表] In vivo Inhibition of Osteosarcoma Growth by Notch Pathway Inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii U.S.A.
• [学会発表] 骨肉腫におけるNotchの発現と機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
• [学会発表] In vivo Inhibition of Osteosarcoma Growth by Notch Pathway Inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: 第66回癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜