全身性麻酔薬プロポフォール注入症候群を誘発する薬物代謝酵素障害性因子の探索

• 研究課題/領域番号: 19591819
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 村山 典惠 (村山 典恵) 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90219949)
• 研究分担者: 山崎 浩史 昭和薬科大, 薬学部, 教授 (30191274) ; 清水 万紀子 昭和薬科大, 薬学部, 助教 (90307075)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 麻酔学 / プロポフォール / CYP2B6 / 遺伝子多型 / 覚醒遅延 / CYP2B6*6 / P450

研究概要

ヒト肝ミクロゾームでのプロポフォール水酸化酵素活性に個人差が認められ、さらにその要因として各個体のP450分子種含量の違いが考えられたことから、4-水酸化およびω-水酸化酵素活性とCYP2B6およびCYP3A4含量との相関性について検討を行なった。その結果プロポフォール4-水酸化活性と、CYP2B6含量に最も高い相関性が認められ(r=0.84)ついでCYP3A4含量との間に相関性が認められた。一方、プロポフォールω-水酸化活性とCYP2B6含量との間に高い相関性認められた。個体間での含量の変動には遺伝的多型の影響が考えられたことから、これまで報告されているCYP2B6に関する遺伝子多型のうちで、活性低下を伴うCYP2B6*6とCYP2B6*9に関して検討を行なったところ、CYP2B6*6をホモ変異で有している場合、通常のおよそ1/2の活性低値を示し,明らかに多型との関連性が示唆された。一方、CYP2B6*9ホモ変異で有する場合でも酵素活性の著しい低下は認められなかった。このことから、CYP2B6の516変異がプロポフォールの代謝を考える上で重要な因子であると考えられた。アジア系人種ではこの変異の発現頻度は比較的高いことから、臨床でのプロポフォール処置時の覚醒遅延の危険性を評価するうえで、本成果は有効な情報であると示唆された。そこで、実際にプロポフォール麻酔施行患者の血中プロポフォール濃度推移を測定するための条件および迅速な測定系を確立した。これまで行なわれていた煩雑な抽出法を改良した蛍光検出器を用いた測定系は臨床現場での実施に充分適応できると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Utilization of estimated physicochemical properties as an integrated part of predicting hepatic clearance in the early drug discovery stage: The impact of plasma and microsomal binding (2009)
  • 著者名/発表者名: Chie Emoto, Norie Murayama Rostami-Hodjegan, A. and Hiroshi Yamazaki
  • 雑誌名: Xenobiotica 39 ページ: 227-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utilization of estimated physicochemical properties as an integrated part of predicting hepatic clearance in the early drug discovery stage : The impact of plasma and microsomal binding (2009)
  • 著者名/発表者名: Emoto, C., Murayama, N. Rostami-Hodjegan, A., Yamazaki, H
  • 雑誌名: Xenobiotica 39 ページ: 227-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of enzyme sources on midazolam 1'-hydroxylation activity catalyzed by recombinant cytochrome P450 3A4 in combination with NADPH- cyto- chrome P450 reductase (2008)
  • 著者名/発表者名: Chie Emoto, Norie Murayama, and Hiroshi Yamazaki
  • 雑誌名: Drug Metab.Lett., 2 ページ: 190-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of kinetic parameters for drug oxidation rates and substrate inhibition potential mediated by cytochrome P450 3A4 and 3A5 (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Murayama, N., Emoto, C., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Current Drug Metabolism 9 ページ: 20-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterotropic cooperativity in oxidation mediated by cytochrome P450 (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Murayama, N., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Curr.Drug Metab. 9 ページ: 453-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of polycyclic aromatic hydrocarbons with human cytochrome P450 1B1 in Inhibiting catalytic activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T. Murayama, N., Tanaka, K., Takenaka, S., Imai, Y., Hopkins, E., Foroozesh, M. K., Al worth, W. L., Yamazaki, H., Guengerich, F. P, Komori, M
  • 雑誌名: Chem. Res Toxicol 21 ページ: 2313-2323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of enzyme sources on midazolam 1'-hydroxylation activity catalyzed by recombinant cytochrome P450 3A4 in combination with NADPH-cytochrome P450 reductase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Emoto, C., Murayama, N., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Lett. 2 ページ: 190-192
• [雑誌論文] Guengerich, F.P., and Yamazaki, H. Involvement of human cytochrome P450 2B6 in the omega- and 4-hydroxylation of the anesthetic agent propofol (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Minoshima, M., Shimizu, M
  • 雑誌名: Xenobiotica 37 ページ: 717-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mechanisms for inhibition of human cytochromes P450 1A1,1A2,and IBl by polycyclic aromatic inhibitors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T., Murayama, N., Okuda, K., Funae, Y., Yamazaki.H., and Guengerich, F.P.
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 20 ページ: 489-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CYP3A4 and CYP2C19 in methylhydroxylated and N-oxidized metabolite formation from voriconazole,a new anti-fungal agent,in humanlive rmicrosomes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Imai, N., Nakane, T., Shimizu, M., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol 73 ページ: 2020-2026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of human cytochrome P450 2B6 in the □-and 4-hydroxylation of the a nesthetic agent propofol. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Minoshima, M., Shimizu, M., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 37 ページ: 717-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of genetic variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) on N-and S-oxygenation activities (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Yano, H., Nagashima, S.Murayama, N., Zhang, J., Cashman, J.R. and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos 35 ページ: 328-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense and Nonsense Mutations of the Flavin-containing Monooxygenase 3 Gene in a Japanese Cohort (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.Tbmioka, S., Murayama, N. and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 22 ページ: 61-64
  • NAID: 10018733032
  • 査読あり
• [学会発表] アゾール系抗真菌薬の阻害効果とCYP3A5遺伝子多型との関連性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、中本実那子、岡田雄介、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] アゾール系抗真菌薬の薬物酸化的代謝に及ぼす影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中本実那子、村山典恵、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 第56回聖マリアンナ医学会学術集会
  • 発表場所: 川崎
• [学会発表] 全身性麻酔薬プロポフォールの酸化的代謝における個人差 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中本実那子、村山典恵、神作文康、柏田雅也、簑島正樹、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 第29回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] "Micromini" Pigs as a Possible New Animal Model For Humans in Non-Clinical Study (2008)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Naoki Kaneko, Kana Horiuchi, Makiko Shimizu, Katzuhiko Ito, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 23^<rd> JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ヒト肝チトクロムP450による全身麻酔薬プロポフォールの代謝について (2008)
  • 著者名/発表者名: 中本実那子、村山典恵、簑島正樹、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2008 第16回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] ヒト肝チトクロムP450による全身性麻酔薬プロポフォールの代謝について (2008)
  • 著者名/発表者名: 中本実那子, 村山典恵, 簑島正樹, 清水万紀子, 山崎浩史
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2008
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] INDIVIDUAL DIFFERENCES OF OXIDATIVE METABOLISM OF MEDICINES AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, ^a Dimitrios Zonios, ^b Makiko Shimizu, ^a John Bennett, ^b Norie Murayama
  • 学会等名: Pan-Pacific International Partnership Conference on Pharm aceutical and Life Sciences The 4th US-Japan Joint Conference
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ヒト肝チトクロームP450触媒活性に及ぼすサリドマイドの影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村山 典恵、柳田 千裕、清水 万紀子、山崎 浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Omega- and 4-Hydroxylation of the Anesthetic Agent Propofol Catalyzed by Human Liver Microsomal Cytochrome P450 2B6 (2007)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama , Masaki Minoshima, Makiko Shimizu, F.Peter Guengerich, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 全身性プロポフォールの覚醒遅延に関するヒト肝薬物代謝酵素の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、簑島正樹、今井直子、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 第127会日本薬学年会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] Omega-and 4-Hydroxylation of the Anesthetic Agent Propofol Catalyzed by Human Liver Microsomal Cytochrome P450 2B6 (2007)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Masaki Minoshima, Makiko Shimizu, F.Peter Guengerich, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Voriconazole methyl hydroxylation and N-oxidation catalyzed by CYP3A4 and CYP2C19 in human liver microsomes (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, Norie Murayama, Naoko Imai, Takahisa Nakane, Makiko Shimizu
  • 学会等名: 22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html