子宮頸癌発癌過程とエピジェネティクスの変化:癌化予測および治療への応用

• 研究課題/領域番号: 19591937
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 岩坂 剛 佐賀大学, 医学部, 教授 (60117067)
• 研究分担者: 城 圭一郎 佐賀大学, 医学部, 准教授 (90124809) ; 中尾 佳史 佐賀大学, 医学部, 講師 (30336119) ; 野口 光代 佐賀大学, 医学部, 助教 (20432958)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2010年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2009年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2008年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2007年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 婦人科腫瘍学 / 子宮頸癌 / エピジェネティクス / メチル化 / ヒストン修飾 / HPV / 子宮頸部病変 / RAR β2 / DNAメチル化 / HPV陰性子宮頸癌 / RARβ2

研究概要

これまで、子宮頸癌発癌には、HPV感染が重要な役割を果たしていることが報告されてきた。さらに、病変の進展には、検出されるHPVの型およびHLA classIIの違いが関係していることも報告されている。本研究では、エピジェネティクな変化という観点から、子宮頸部病変の進展のリスクを検索することを目的とした。子宮頸癌における癌抑制遺伝子であるレチノイン酸レセプターβ2(RARβ2)の発現低下の機構を明らかにするため、子宮頸癌細胞株および子宮頸癌組織におけるRARβ2の発現および同遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化およびヒストン修飾の状態を解析した。その結果、浸潤子宮頸癌組織および頸癌細胞株では、DNAのメチル化により、RARβ2のプロモーター領域の発現低下が高頻度に認められた。ほとんどのRARβ2陰性の頸癌ではメチル化が認められたが、メチル化が見られないにもかかわらずRARβ2の発現低下が見られる一群が観察された。こうしたメチル化が起こっていないRARβ2陰性の頸癌では、プロモーター領域のヒストンの修飾が観察された。こうした頸癌では、ヒストンの脱アセチル化阻害剤を作用させることによりRARβ2の発現が再活性化した。加えて、メチル化も起こっている頸癌もあるが、こうした頸癌のRARβ2発現を再活性化するために、DNAの脱メチル化剤は有効であったが、ヒストンの脱アセチル化阻害剤は無効であった。結論として、RARβ2の発現低下には、DNA のメチル化およびヒストンの修飾といった2つの主要なエピジェネティクな経路が考えられる。HPVDNAの存在とRARβ2発現との関係をみると、HPV陰性の子宮頸癌細胞株では、すべてRARβ2の発現がみられ、その癌化過程にRARβ2のエピジェネティクな変化が関係していない可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping : a prospective cohort study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Oki A, Furuta R, Maeda H, Yasugi T, Takatsuka N, Mitsuhashi A, Fujii T, Hirai Y, Iwasaka T, Yaegashi N, Watanabe Y, Nagai Y, Kitagawa T, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles and microsatellite instability in uterine corpus Endometrioid adenocarcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyamatsu Y, Sakamoto M, Miyake K, Muroya T, Sugano K, Nakao Y, Yokoyama M, Iwasaka T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynecol Res 36 ページ: 336-343
  • NAID: 10031121618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles and microsatellite instability in uterine corpus Endometrioid adenocarcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyamatsu Y, Sakamoto M, Miyake K, Muroya T, Sugano K, Nakao Y, Yokoyama M, Iwasaka T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynecol Res 巻: 36 ページ: 336-343
  • NAID: 10031121618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping : a prospectivecohort study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Oki A, Furuta R, Maeda H, Yasugi T, Takatsuka N, Mitsuhashi A, Fujii T, Hirai Y, Iwasaka T, Yaegashi N, Watanabe Y, Nagai Y, Kitagawa T, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antisense transcription occurs at the promoter of a mouse imprinted gene, Commdl, on the repressed paternal allele. (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro J, Yatsuki H, Higashimoto K, Mukai T, Soejima H.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 146 ページ: 771-774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antisense transcription occurs at the promoter of a mouse imprinted gene, Commd1, on the repressed paternal allele (2009)
  • 著者名/発表者名: Joh K, Yatsuki H, Higashimoto K, Mukai T, Soejima H
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 146 ページ: 771-774
• [雑誌論文] Feasibility study of neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers : Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0206. (2009)
  • 著者名/発表者名: Onda T, Kobayashi H, Nakanishi T, Hatae M, Iwasaka T, Konishi I, Shibata T, Fukuda H, Kamura T, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 113 ページ: 57-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antisense transcription occurs at the promoter of a mouse imprinted gene, Commdl, on the repressed paternal allele. (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Joh, Hitomi Yatsuki, Ken Higashimoto, Tsunehiro Mukai, Hidenobu Soejima
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 146 ページ: 771-774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-proliferative effects of the major polyphenol, (-)-epigallocatechin gallate and retinoic acid in cervical adenocarcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Noguchi M, Nakao Y, Yasunaga M, Yamasaki F, Iwasaka T.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 108 ページ: 326-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] A BHD Germline Mutation Identified in an Asian Family with Birt-Hogg-Dube Syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Misago N, Joh K, Yatsuki H, Soejima H, Narisawa Y
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereologica 88 ページ: 423-425
• [雑誌論文] Antiproliferative effects of the major tea polyphenol, (-) -epigallocatechin gallate and retinoic acid in cervical adenocarcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Yokoyama, M. Noguchi, Y. Nakao, M. Yasunaga, F. Yamasaki, T. I wasaka
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 108 ページ: 326-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uterine Artery Embolization Followed by Dilation and Curettage for Cervical Pregnancy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakao, M. Yokoyama, T. Iwasaka
  • 雑誌名: Obstetrics & Gyneoology 111 ページ: 505-507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-proliferative effects of the major polyphenol, (-)-epigallocatechin gallate and retinoic acid in cervical adenocarcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Noguchi M, Nakao Y, Yasunaga M, Yamasaki F, Iwasaka T
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 108 ページ: 326-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor β2 is epigenetically silenced either by DNA methylation or repressive histone modifications at the promoter in cervical cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Joh K, Yatsuki H, Zhao W, Soejima H, Higashimoto K, Noguchi M, Yokoyama M, Iwasaka T, Mukai T.
  • 雑誌名: CANCER Letters 247 ページ: 318-327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor β2 is epigenetically silenced either by DNA methylation or repressive histone modifications at the promoter in cervical cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Joh K, Yatsuki H, Zhao W, Soejima H, Higashimoto K, Noguchi M, Yokoyama M, Iwasaka T, Mukai T
  • 雑誌名: CANCER Letters 247 ページ: 318-327
• [雑誌論文] Japanese and North American/European patients with Beckwith-Wiedemann syndrome have different frequencies of some epigenetic and genetic alterations (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Soejima H, Higashimoto K, Yatsuki H, Ohashi H, Yakabe S, Joh K, Niikawa N, Mukai T
  • 雑誌名: Eur.J.Hum.Genet. 15 ページ: 1205-1210
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor β2 is epigenetically silenced either by DNA methylation or repressive histone modifications at the promoter in cervical cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Joh K, Yatsuki H, Zhao W, Soejima H, Higashimoto K, Noguchi M, Yokoyama M, Iwasaka T, Mukai T
  • 雑誌名: CANCER Letters 247 ページ: 318-327
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comprehensive analysis of allelic methylation status of CpG islands on human chromosome 11q : Comparison with chromosome 21q (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Shirakawa T, Taylor D. T, Okamura K, Soejima H, Uchiyama M, Iwasaka T
  • 雑誌名: DNA Sequence 17 ページ: 300-306
• [雑誌論文] Comparative analyses of genomic imprinting and CpG island-methylation in mouse Murr1 and human MURR1 loci revealed a putative imprinting control region in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Joh K, Yatsuki H, Wang Y, Arai Y, Soejima H, Higashimoto K, Iwasaka T
  • 雑誌名: GENE 366 ページ: 77-86
• [雑誌論文] MeCP2 knockdown reveals DNA methylation-independent gene repression of target genes in living cells
  • 著者名/発表者名: Yakabe S, Soejima H, Yatsuki H, Tominaga H, Zhao W, Higashimoto K, Joh K, Kudo S, Miyzaki K, Mukai T
• [学会発表] Morphological Analysis of Nucleoli with Endocervical Glandular Cell Lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Kaku T, Tamiya S, Sugishima S, Noguchi M, Uchiyama M, Yasunaga M, Nakao Y, Yokoyama M, Iwasaka T.
  • 学会等名: 16th International Congress of Cytology, Vancouver, British Colombia
  • 発表場所: Canada
• [備考] ホームページ等