卵巣癌におけるPaclitaxel耐性獲得に関わる分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19591941
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 杉山 徹 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40162903)
• 研究分担者: 前沢 千早 岩手医科大学, 医学部, 教授 (10326647) ; 熊谷 晴介 岩手医科大学, 医学部, 講師 (20289474)
• 連携研究者: 熊谷 晴介 岩手医科大学, 医学部, 教授 (20289474)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2007年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: Paclitaxel / TUBB3 / 卵巣癌 / 悪性黒色腫 / エピジェネティックス / DNAメチル化 / ヒストンアセチル化 / 薬剤耐性 / paclitaxel / RE-1 / 予後 / REST / DNAメチル / ヒストンアセチル

研究概要

卵巣癌おけるPaclitaxel感受性に関するtype IIIβ-tubulin(TUBB3)の過剰発現の影響と, その転写制御機構を解析した. 転写制御に関しては, 転写因子RESTの関与とそれに纏わるエピジェネティックな制御機構, 遺伝子の構造異常について解析した. また, 卵巣癌原発巣におけるTUBB3の発現と臨床病理学的事項との相関も検討した. さらに, 卵巣癌以外の悪性腫瘍に関しても解析を行った. 卵巣癌においてTUBB3の過剰発現は, 進行度や転移などの予後不良マーカーと有意に相関した. TUBB3の過剰発現は, REST結合領域のRE-1配列近傍のメチル化状態とヒストン蛋白のアセチル化状態に依存していた. TUBB3過剰発現卵巣癌培養細胞株ではPaclitaxelに対する感受性が低下していた. REST遺伝子はいずれの細胞株でも安定的に発現しており, 構造異常も認められず, TUBB3の発現に関して直接的関与は認めなかった. REST inducible cloneによるdominant negative cloneでは, RESTはMeCP2ならびにSim3等の巨大なepigenetic regulator bodyを形成し, TUBB3の発現を細胞周期依存性に制御している可能性が示唆された. 卵巣癌におけるTUBB3の異常発現は,その発現制御因子である転写因子RESTの結合領域に生じるエピジェネティックな機構の破綻による可能性が示唆された. 悪性黒色腫では, TUBB3過剰発現株では卵巣癌と同様にPaclitaxelに対して抵抗性を持つものの, 予後は逆に良好であった. このことはTUBB3の過剰発現は腫瘍によって異なる生物学的特性を付与すると考えられた. 卵巣癌のPaclitaxelを用いた治療において, TUBB3の免疫組織学的解析は重要な情報である. さらに, Paclitaxelを主体とした化学療法施行に際して, エピジェネティックな腫瘍環境を考慮する必要があると考えられた.

研究成果

• [雑誌論文] Loss of class III beta-tubulin induced by histone deacetylation is associated with chemosensitivity to paclitaxel in malignant melanoma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, Maesawa C, Shibazaki M, Maeda F, Takahashi K, Akasaka T, Masuda T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 129 ページ: 1516-16
• [雑誌論文] Second-line treatment using novel chemotherapeutic and biologic agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 36 ページ: 730-5
• [雑誌論文] Development and significance of a fetal electrocardiogram recorded by signal-averaged high-amplification electrocardiography (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Nakai K, Fukushima A, Itoh M, Sugiyama T.
  • 雑誌名: Int Heart J 50 ページ: 161-71
  • NAID: 130000108082
• [雑誌論文] Treatments of epithelial ovarian cancer by histologic subtype (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Kumagai S, Hatayama S.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 36 ページ: 187-92
• [雑誌論文] Loss of Class III beta-tubulin induced by histone deacetylation is associated with chemosensitivity to paclitaxel in malignant melanoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, Maesawa C, Shibazaki M, Maeda F, Takahashi K, Akasaka T, Masuda T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between NACC1, a BTB/POZ family member, and histone deacetylase 6 is involved in microtubule acetylation in tumor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Maesawa C, Oikawa H, Tatemichi Y, Shibazaki M, Kanno S, Muraoka S, Miyamoto A, Nishida J, Shimamura T, Sugiyama T, Wakabayashi G, Masuda T
  • 雑誌名: J Biol Chem (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell cycle-dependent expression of class III β-tubulin by NRSF/REST in non-neuronal cells and its involvement in cell growth (2009)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, Maesawa C, Shibazaki M, Maeda F, Takahashi K, Akasaka T, Masuda T.
  • 雑誌名: Oncogene (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic modification is involved in aberrant expression of class III beta-tubulin, TUBB3, in ovarian cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Izutsu N, Maesawa C, Shibazaki M, Oikawa H, Shoji T, Sugiyama T, Masuda T
  • 雑誌名: Int J Oncol 32 ページ: 1227-35
• [雑誌論文] Emerging drugs for ovarian cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Konishi I.
  • 雑誌名: Expert Opin Emerg Drugs 13 ページ: 523-26
• [雑誌論文] Classification and treatment of ovarian cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Kou T.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 35 ページ: 228-32
• [雑誌論文] Epigenetic modification is involved in aberrant expression of class III β-tubulin, TUBB3, in ovarian cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Izutsu N, Maesawa C, Shibazaki M, Oikawa H, Shoji T, Sugiyama T, Masuda T
  • 雑誌名: Int J Oncol 32 ページ: 1227-1235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovarian cancer treatment from the standpoint of the gynecologic oncologist (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Yoshizaki A, Hatayama S.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 34 ページ: 1011-6
• [雑誌論文] Wakabayashi G, Masuda T. Interaction between NACC1, a BTB/POZ family member, and histone deacetylase 6 is involved in microtubule acetylation in tumor cells
  • 著者名/発表者名: Tada T, Maesawa C, Oikawa H, Tatemichi Y, Shibazaki M, Kanno S, Muraoka S, Miyamoto A, Nishida J, Shimamura T, Sugiyama T
  • 雑誌名: J Biol Chem (in press)
• [雑誌論文] Cell cycle-dependent regulation of class III β-tubulin by NRSF/REST in non-neuronal cells and its involvement in cell growth
  • 著者名/発表者名: Shibazaki M, Akasaka K, Maesawa C, Mori N, Masuda T.
  • 雑誌名: Oncogen, (in press)
• [雑誌論文] Epigenetic modification is involved in aberrant expression of classIII β-tubulin,TUBB3,in ovarian cancer cells
  • 著者名/発表者名: Izutsu N, Maesawa C, Shibazaki M, Oikawa H, Shoji T, Sugiyama T, Masuda T
  • 雑誌名: Int J Oncol (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣癌におけるβIII-tubulin過剰発現に関わるエピジェネティックな制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 井筒直子, 阿保亜紀子, 前沢千早, 増田友之
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Loss of TUBB3 induced by histone deacetylation is associated with chemosensitivity to Paclitaxel in melanoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, Maesawa C, Sakurai E, Masuda T.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Epigenetic modification is involved in aberrant expression of TUBB3 in ovarian cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Izutsu N, Maesawa C, Sugiyama T, Masuda T.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋