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バイオイメージングによるアダプター結合阻害を標的としたアポトーシス誘導分子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 19657038
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 機能生物化学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

吉田 清嗣  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (70345312)

研究期間 (年度) 2007 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2008年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2007年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワードアポトーシス / ストレス / DNA損傷 / プロテオミクス / キナーゼ / がん細胞
研究概要

c-Ab1チロシンキナーゼは様々な細胞内シグナル伝達に関わっており、核内と細胞質を行き来することが知られている。これまでの申請者の研究によりc-Ab1はDNA損傷に伴って核に移行することを見い出しており、この一過性の核移行が細胞死(アポトーシス)誘導に必須であることを明らかにしていた。多くのc-Ab1は14-3-3と結合することによって不活性の状態で細胞質にとどまっているが、細胞に酸化ストレスやDNA損傷が加わると、14-3-3から解離し核に移行した後に活性化し、細胞死(アポトーシス)を誘導するのである。c-Ab1 Thr735のリン酸化は14-3-3結合モティーフでありc-Ab1の局在制御において重要な役割をもつことが予想される。しかしながら、Thr735をリン酸化するキナーゼが不明であった。そこで、Thr735特異的リン酸化抗体とcDNAライブラリーファージを用いたスクリーニングによりc-Ab1 Thr735をリン酸化するキナーゼの同定を試みた。その結果、候補にCLK1、CLK4、MST1、MST2、TTK/Mps1という5種類のキナーゼが候補として同定され、またsiRNAを用いた実験から、内在性のTTKが細胞内でThr735をリン酸化するキナーゼであることを明らかにした。さらにTTKをノックダウンするとc-Ab1の核内集積が起こり、酸化ストレスによるc-Ab1依存的なアポトーシスが促進したことから、c-Ab1を細胞質内に留めることで酸化ストレスによるアポトーシスに抵抗性を示すというTTKの新たな機能が示唆された。本研究は、TTK/Mps1という今までほとんど基質が明らかにされていなかったキナーゼが、c-Ab1のリン酸化とアポトーシス誘導という、極めて重要な機能を果たしている可能性を提示することができた。さらにこのキナーゼが、がんをはじめとするアポトーシスに関与する疾患の治療を考える上で、新たなターゲットになり得る可能性が示唆された。

報告書

(2件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] BRCA1-mediated ubiquitination inhibits topoisomerase Ilaactivity in response to oxidative stress.2008

    • 著者名/発表者名
      Shinagawa H, et al.
    • 雑誌名

      Antioxid. Redox. Signal. 10

      ページ: 939-950

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A functional genome-wide RNAi screen identifies TAF1 asa regulator for apoptosis in response to genotoxic stress.2008

    • 著者名/発表者名
      Kimura J, et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res. 36

      ページ: 5250-5259

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TTK/Mps1 controls nuclear targeting of c-Abl by14-3-3-coupled phosphorylation in response to oxidative stress.2008

    • 著者名/発表者名
      Nihira K, et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 27

      ページ: 7285-7295

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protein kinase C δ activates IκB-kinase α to induce the p53 tumor suppressor in response to oxidative stress.2007

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi T, et. al.
    • 雑誌名

      Cell. Signal. 19

      ページ: 2088-2097

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The USP11 deubiquitinating enzyme controls an IκB kinase α(IKKα)-p53 signaling pathway in response to tumor necrosis factor α(TNFα).2007

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi T, et. al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 282

      ページ: 33943-33948

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protein kinase C δ induces transcription of the TP53 tumor suppressor by controlling death-promoting factor Btf in the apoptotic response to DNA damage.2007

    • 著者名/発表者名
      Liu H, et. al.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biol. 27

      ページ: 8480-8491

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] アポトーシス誘導関連遺伝子の網羅的探索によるTAF1の同定と機能解析2008

    • 著者名/発表者名
      木村純子ほか
    • 学会等名
      BMB2008
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Protein kinase C delta activates RelA/p65 and NF-kappaB signalling inresponse to TNF alpha2008

    • 著者名/発表者名
      呂正光ほか
    • 学会等名
      BMB2008
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Pim-1はRelA/p65のリン酸化を介してNF-(Bの活性化を制御する2008

    • 著者名/発表者名
      仁平啓史ほか
    • 学会等名
      BMB2008
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ATMはDYRK2のリン酸化はキナーゼ活性を制御するとともに、MDM2を介したプロテアソーム系による分解からの回避を引き起こす2008

    • 著者名/発表者名
      平直江ほか
    • 学会等名
      BMB2008
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] DNA傷害における細胞内シグナル伝達機構とアポトーシス誘導メカニズム2007

    • 著者名/発表者名
      吉田清嗣
    • 学会等名
      BMB2007
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-12
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] Regulation for nuclear targeting of the Abl tyrosine kinase in response to DNA damage. Advances in Molecular Oncology. in ‘Advances in Experimental Medicine and Biology' Vol.6042007

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K
    • 総ページ数
      274
    • 出版者
      Springer Science & Business Media
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2007-04-01   更新日: 2016-04-21  

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