新規スレオニン含有リン脂質のマスト細胞における機能と産生機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19659014
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 淳賢 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20250219)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2008年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2007年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: リゾホスファチジルスレオニン / 受容体 / 産生酵素 / ノックアウトマウス / リゾボスファチジルセリン / マスト細胞 / 脱顆粒反応 / ヒスタミン / リゾホスファチジルセリン

研究概要

マスト細胞は、細胞表面のIgE受容体に結合したIgEが抗原により架橋されると脱顆粒し、ヒスタミンなどのケミカルメディエーターを放出することにより、様々なアレルギー疾患に関与している。リゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリン(lysoPS)はラット腹腔マスト細胞(RPMC)のIgEと抗原により惹起される脱顆粒反応を著しく促進する作用を有することが知られているが、その作用機構については不明な点が多く残されている。我々はこれまでに様々なlysoPS誘導体を有機化学的に作製合成し、マスト細胞上に存在するlysoPS受容体のリガンド認識性について検討した結果、極性頭部にスレオニンを持つリゾリン脂質、リゾホスファチジルスレオニン(lysoPT)がlysoPSよりも十〜数十倍強い脱顆粒促進活性を有することリゾホスファチジルスレオニン(lysoPT)を見出した。一方、マスト細胞上にはlysoPSに反応性を示すGタンパク質共役型受容体GPR34が発現していることが最近報告され、たが、lysoPSによる脱顆粒促進作用がGPR34を介しているかについては不明であった可能性が示唆された。そこで今回、GPR34のlysoPT応答性を調べたところlysoPTはGPR34に一切反応しなかった。このことから、lysoPSによる脱顆粒促進作用にはGPR34が関与しないこと、マスト細胞にはGPR34と異なるもう一つの未知lysoPS受容体の少なくとも二つのlysoPS受容体が存在することがわかった。GPR34に対するKOマウスの作製に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Protection against oxidative stress-induced hepatic injury by intracellular type II PAF-acetylhydrolase by metabolism of oxidized phospholipids in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., Igarashi, K., Ohkawa, R., Okubo, S., Yokota, H., Kishimoto, T., Ide, K., Masuda, A., Yamamoto, T., Saito, N., Kurokawa, M., Tsuji, S., Okudaira, S., Ikeda, H., Aoki, J., and Yatomi, Y.
  • 雑誌名: J Biol. Chem (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of serum and urinary lysophospholipase D/autotaxin in nephrotic syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Makide, K., Kitamura, H., Sato, Y., Okutani, M., and Aoki, J
  • 雑誌名: POLM (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Embryo Spacing and Implantation Timing Are Differentially Regulated by LPA3-Mediated Lysophosphatidic Acid Signaling in Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo, T., Kano, K., Motoki, R., Hama, K., Okudaira, S., Ishida, M., Ogiso, H., Tanalca,M., Matsuki, N., Taguchi, R., Kanai, M., Shibasaki, M., Arai, H., and Aoki, J.
  • 雑誌名: J. Biochem (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of an autotaxin enzyme immunoassay in human serum samples and its application to hypoalbuminemia differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Makide, K., Kano, K., Kitamura, H., Arima, N., and Aoki, J
  • 雑誌名: Tanpakushitsu Kakusan Koso 54 ページ: 29-39
• [雑誌論文] Phospholipase A(1) assays using a radiolabeled substrate and mass spectrometry (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi, H., Hamada, A., Matsuda, H., Takagi, A., Tanaka, M., Aoki, J., Arai, H., and Noji, S.
  • 雑誌名: Dev. Dyn 237 ページ: 3280-3294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum lysophospholipase D/autotaxin may be a new nutritional assessment marker : study on prostate cancer patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakasaki, T., Tanaka, T., Okudaira, S., Hirosawa, M., Umemoto, E., Otani, K., Jin, S., Bai, Z., Hayasaka, H., Fukui, Y., Aozasa, K., Fujita, N., Tsuruo, T., Ozono, K., Aoki, J., and Miyasaka, M
  • 雑誌名: Am J pathol 173 ページ: 1566-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection against oxidative stress-induced hepatic injury by intracellular type II PAF-acetylhydrolase by metabolism of oxidized phospholipids in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Inoue T, Yoshida Y, Sato H, Matsusue T, Itabe H, Niki E, Aoki J, Arai H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 1628-1636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of serum and urinary lysophospholipase D/autotaxin in nephrotic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Nangaku M, Ohkawa R, Okubo S, Yokota H, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin. Chem. Lab. Med. 46 ページ: 150-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of an autotaxin enzyme immunoassay in human samples and its application to hypoalbuminemia differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Igarashi K, Ide K, Ohkawa R, Okubo S, Yokota H, Masuda A, Oshima N, Takeuchi T, Nangaku M, Okudaira S, Arai H, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin. Chim. Acta 388 ページ: 51-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Embryo Spacing and Implantation Timing Are Differentially Regulated by LPA3-Mediated Lysophosphatidic Acid Signaling in Mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Aoki J, Inoue A, Endo T, Amano T, Motoki R, Kanai M, Ye X, Chun J, Matsuki N, Suzuki H, Shibasaki M, Arai H.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 77 ページ: 954-959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase A (1) assays using a radiolabeled substrate and mass spectrometry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Morikawa R, Tsujimoto M, Arai H, Aoki J.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 434 ページ: 1-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum lysophospholipase D/autotaxin may be a new nutritional assessment marker: study on prostate cancer patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Takeuchi T, Ohkawa R, Okubo S, Yokota H, Tozuka M, Aoki J, Arai H, Ikeda H, Ohshima N, Kitamura T, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Ann. Clin. Biochem. 44 ページ: 549-556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I platelet-activating factor acetylhydrolase calalytic subunits over-expression induces pleiomorphic nuclei and centrosome amplification. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguclu N, Koizumi H, Aoki J, Natori Y, Nishikawa K, Natori Y, Takanezawa Y, Arai H.
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 1153-1161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma lySophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Kume Y, Tomiya T, Tejima K, Nishikawa T, Arai M, Yanase M, Aoki J, Arai H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Life Sci. 81 ページ: 1009-1015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Submucosal connective tissue-type mast cells contribute to the production of lysophosphatidic acid (LPA) in the gastrointestinal tract through the secretion of autotaxin (ATX)/lysophospholipase D (lysoPLD). (2007)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Kitayama J, Aoki J, Kishi Y, Shida D, Yamashita H, Arai H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 451 ページ: 47-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid protection against apoptosis in the human pre-B-cell line Nalm-6. (2007)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Ohkawa R, Nakamura K, Higashi K, Kaneko M, Yokota H, Aoki J, Arai H, Yuasa Y, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Haematol. 78 ページ: 510-517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversified expression patterns of autotaxin, a gene for phospholipid-generating enzyme during mouse and chicken development (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi H, Hayashibaza Y, Matsuda H, Onoi M, Mitsumori M, Tanaka M, Aoki J, Arai H, Noji S.
  • 雑誌名: Dev. Dyn. 236 ページ: 1134-1143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peritoneal fluids from patients with certain gynecologic tumor contain elevated levels of bioactive lysophospholipase D activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tokumura A, Kume T, Fukuzawa K, Tahara M, Tasaka K, Aoki J, Arai H
  • 雑誌名: Life Sci. 80 ページ: 1641-1649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective Role of Transgenic PAF-Acetylhydrolase II in Mouse Models of Focal Cerebral Ischemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Umemura K, Kato I, Hirashima Y, Ishii Y, Inoue T, Aoki J, Kono N, Oya T, Hayashi N, Hamada H, Endo S, Oda M, Arai H, Kinouchi H, Hiraga K.
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 1036-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma lysophosphatidic acid is increased in liver fibrosis in rats and human with enhanced serum autotaxin level. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Kume Y, Aoki J, Hama K, Okudaira S, Tanaka M, Yanase M, Nagashima K, Tomiya T, Arai M, Inoue Y, Tejima K, Nishikawa T, Arai H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y
  • 雑誌名: J. Clin. Gastroenterol 41 ページ: 616-623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and function of extracellular phospholipase Al belonging to the pancreatic lipase gene family (review). (2007)
  • 著者名/発表者名: Aoki J, Inoue A, Makide K, Saiki N, Arai H.
  • 雑誌名: Biochimie 89 ページ: 197-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of lysophospholipase D/autotaxin activity in human serum samples (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ohkawa R, Okubo S, Tozuka M, Okada M, Aoki S, Aoki J, Arai H, Ikeda H, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin. Biochem. 40 ページ: 274-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin (NPP-2) in the brain: Cell type-specific expression and regulation during development and after neurotrauma (2007)
  • 著者名/発表者名: Savaskan NE, Rocha L, Kotter MR, Lubec G, Baer A, van Meeteren LA, Kishi Y, Aoki J, Moolenaar WH, Nitsch R, Brauer AU.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 64 ページ: 230-243
  • 査読あり
• [学会発表] オーファンGPCR, P2Y10のリガンド探索と機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北村一、巻出久美子、秋山るみ、佐藤侑介、青木淳賢
  • 学会等名: ファーマ・バイオフオーラム2008
  • 発表場所: 東京、渋谷、日本薬学会長井記念ホール
• [学会発表] リゾボスファチジルセリン受容体GPR34の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 巻出久美子、佐藤侑介、北村一、秋山るみ、青木淳賢
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 兵庫県、神戸、国際会議場
• [学会発表] P2Y10受容体のリガンド探索と機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北村一、巻出久美子、秋山るみ、佐藤侑介、青木淳賢
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 兵庫県、神戸、国際会議場