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神経変性を引き起こす金属イオン輸送の破綻に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 19659137
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 応用薬理学
研究機関京都大学

研究代表者

金子 周司  京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)

研究分担者 白川 久志  京都大学, 薬学研究科, 助教 (50402798)
研究期間 (年度) 2007 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2008年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2007年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワード神経変性 / 鉄イオン / 金属輸送体 / Xenopus卵母細胞 / 元素分析
研究概要

【目的】DMT1 (Divalent Metal Transporter 1)は12回膜貫通型のFe2+トランスポータであり、H+との共輸送により細胞内への鉄輸送に深く関与している。鉄は生体必須の因子である一方で、活性酸素種(reactive oxygen species:ROS)の生成を触媒し神経障害を増悪することが知られている。本研究では電気生理学的にDMT1の機能解析を行い、酸化的ストレス誘発細胞障害におけるDMT1の役割について検討した。
【方法】電気生理学的検討は、アフリカツメガエル卵母細胞にラットDMT1のcRNAを注入し3〜4日間培養し、二電極膜電位固定法によりwhole-cell膜電流を測定することにより行った。初代培養大脳皮質神経細胞は胎生18日齢のラット胎仔の大脳皮質より調製し、10-13日間培養した後に実験に用いた。
【結果】電気生理学的測定により、DMT1発現卵母細胞においてpH5.5で濃度依存的なFe2+誘起電流が認められたが、これはpH7.4では認められなかった。またFe2+、Cd2+、Mn2+、Zn2+、Co2+、Ni2+など他の2価カチオンでも電流応答が観察されたがCa2+、Ba2+では観察されなかった。一方Gd3+、La3+などの3価カチオンでも電流応答は見られず、これらはMn2+誘起電流に影響を与えなかった。初代培養大脳皮質神経細胞に対してH2O2やパラコートなどのROS供与体を処置すると濃度依存的な細胞死が惹起され、これは鉄のキレーターにより有意に抑制された。またこれらの薬物を細胞死を惹起しない低濃度で24時間処置するとDMT1発現量の増大が観察され、これはRNAおよびタンパクの新規合成阻害薬の適用によりほぼ完全に消失した。またH2O2やパラコートの24時間の処置濃度依存的に59Fe2+の取り込み量が増大した。
【考察】DMT1はFe2+以外にもCd2+、Mn2+などの2価カチオンを輸送することが示された。初代培養大脳皮質神経細胞では酸化的ストレス負荷時にDMT1の発現量が増大することが明らかになった。脳虚血時、高グルコース条件下でのpHの低下とROSの生成はDMT1の機能増強と発現量増大を引き起こし、細胞内への鉄の取り込み量を増加させることで、ROS生成促進作用を介して神経細胞毒性を増悪させることが示唆される。

報告書

(2件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2008

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Augmentation of serotonin release by sustained expposure to 3, 4-methylenedioxymethamphetamine and methamphetamine in rat organotypic mesencephalic slice cultures containing raphe serotonergic neurons.2008

    • 著者名/発表者名
      Higuchi, et al.
    • 雑誌名

      J. Neurochem. 106

      ページ: 2410-2420

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanisms of substrate transport-induced clustering of a glial glutamate transporter GLT-1 in astroglial-neuronal cultures2008

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa, et al.
    • 雑誌名

      Eur. J. Neursci. 28

      ページ: 1719-1730

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gene transfer of GLT-1, a glial glutamate transporter, into the spinal cord by recombinant adenovirus attenuates inflammatory and neuropathic pain in rats2008

    • 著者名/発表者名
      Maedda, et al.
    • 雑誌名

      Mol. Pain 4

      ページ: 65-72

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Augmentation of serotonin release by sustained exposure to 3, 4-methylenedioxymethamphetamine and methamphetamine in ratorganotypic mesencephalic slice cultures containing rapheserotonergic neurons2008

    • 著者名/発表者名
      Higuchi, et al.
    • 雑誌名

      J. Neurochem. 106

      ページ: 2410-2420

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanisms of substrate transport-induced clustering of a glial glutamate transporter GLT-1 in astroglial-neuronal cultutres2008

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa, et al.
    • 雑誌名

      Eur. J. Neursci. 28

      ページ: 1719-1730

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gene transfer of GLT-1, a glial glutamate transporter, into the spinal cord by recombinant adenovirus attenuates inflammatory and neuropathic pain in rats2008

    • 著者名/発表者名
      Maeda, et al.
    • 雑誌名

      Mol. Pain 4

      ページ: 65-72

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ニューロンに発現する鉄トランスポークDMT1の特性および病態生理学的意義2008

    • 著者名/発表者名
      山口高史, ほか
    • 学会等名
      第3回トランスポーク研究会年会
    • 発表場所
      京都大学薬学部
    • 年月日
      2008-06-08
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ニューロンに発現する鉄トランスポータDMT1の特性および病態生理学的意義2008

    • 著者名/発表者名
      山口高史, ほか
    • 学会等名
      第3回トランスポータ研究会年会
    • 発表場所
      京都大学薬学部
    • 年月日
      2008-06-08
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2007-04-01   更新日: 2016-04-21  

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