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アルツハイマー病新規治療戦略:前駆体遺伝子エクソン17破断によるAβ生成抑制機構

研究課題

研究課題/領域番号 19659294
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 精神神経科学
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

松井 宏晃  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90181685)

研究分担者 廣井 朋子  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (20238398)
長谷川 浩  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (80288183)
研究期間 (年度) 2007 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2008年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2007年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードアルツハイマー病 / βアミロイド蛋白質前駆体遺伝子 / 選択的スプライシング / エクソンスキッピング / エクソンスプライシング促進配列 / エクソンスプライシング抑制配列 / モルフォリノオリゴヌクレオチド / 2'-0-Met RNA
研究概要

本研究は、Aβ前駆体(APP)遺伝子エクソン17破断によるAβ生成抑制法の確立を目的として実施した。樹立したAPPミニジーン発現SH-SY5Y細胞を用い、アンチセンスオリゴ(AO)のエクソン17破断作用をRT-PCR法にて検討した。平成19年度の研究から、モルフォリノAOは安定だが無電荷のために細胞内導入効率が非常に低いことが判明した。そこで、安定性及び有電荷性を考慮し、5種類の2'-0,4'-C-ethylene-bridged nucleic acid (ENA)と2'-O-methyl RNAのキメラAO(SD17(+1691+146)、SS17(+136/+160)、SS16(-12/+13)、BP16(-37/-13)、ESE4(+971+122)を合成した。SD17/SS16およびSS17/SS16の共導入により、エクソン17破断を確認した。次に、native SH-SY5Y細胞の内在性APP遺伝子を標的にエクソン17破断活性を調べると、APPミニジーン発現SH-SY5Y>native SH-SY5Yであった。この結果は、内在性APP遺伝子由来mRNAの半減期が〜20時間と長いことに起因するものと推測した。本研究結果は、エクソン17破断によりAβ産生を抑制できる可能性を示してはいるが、既報の筋ジストロフィーの原因遺伝子、ジストロフィン遺伝子のエクソン破断に比べると、低効率であった。今後、APP遺伝子エクソン17破断をアルツハイマー病治療に応用するためには、神経細胞内へのAOの効率的な導入法の開発、あるいは、AOに代わる、ベクター等を用い細胞内でアンチセンスRNAを発現させ、スプライシングを制御する方法の開発、加えて、脳内へのAO移行性を高める方法の開発などが必要である。

報告書

(2件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Regulation of the tryptophan hydroxylase-2 gene promoter activity in immortalized serotonergic RN46A cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Tomoko Hiroi
    • 雑誌名

      Fundamental Clinical Pharmacology 22(Suppl. 2)

      ページ: 124-125

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of the human tryptophan hydroxylase-2 gene promoter activity in immortalized serotonergic RN46A cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Matsui
    • 学会等名
      Serotonin Club Satellite Meeting(the EPHAR 2008Congress Satellite Meeting)
    • 発表場所
      オックスフォード、英国
    • 年月日
      2008-07-18
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of the human tryptophan hydroxylase-2 gene promoter activity in immortalized serotonergic RN46A cells2007

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Matsui
    • 学会等名
      37th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • 発表場所
      米国、San Diego
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2007-04-01   更新日: 2016-04-21  

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