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間質細胞を標的とした難治性小児悪性固形腫瘍の耐性克服の研究

研究課題

研究課題/領域番号 19659456
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 小児外科学
研究機関筑波大学

研究代表者

金子 道夫  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (60152807)

研究期間 (年度) 2007 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2008年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2007年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード難治性小児悪性固形腫瘍 / 神経芽腫 / CPT-ll / 耐性克服 / ヌードマウス移植腫瘍 / Celecoxib / CPT-11
研究概要

筑波大学小児外科で樹立したヌードマウス移植ヒト神経芽腫全てに対し、イリノテカン(CPT-ll)は単剤で高い抗腫瘍効果を示した。さらに、CPT-llの低用量・連日投与は高用量・間欠投与と比較して、同等かそれ以上の抗腫瘍効果を有し、その腫瘍増殖阻害は本来の作用であるDNAトポイソメラーゼI阻害とは異なって、VEGFの発現抑制と密接に関連していた。しかし、CPT-ll単剤では腫瘍の完全消失には至らなかった。近年、特に非ステロイド系COX-2阻害剤が関節リウマチなどに対する消炎・鎮痛作用に加えて腫瘍増殖抑制や血管新生抑制作用も有することが萌らかとなった。また、COX-2は多くの神経芽腫でステージに無関係に高発現し、非ステロイド系COX-2阻害剤がヌードラット移植神経芽腫細胞の増殖を強く抑制したとの報告もなされた。そこで、我々は3系統のヌードマウス移植ヒト神経芽腫を用いて、低用量CPT-llと、臨床的に妥当な低用量Celecoxibとの併用・連日投与を行った結果、低用量Celecoxib単剤では全く抗腫瘍効果がなかったが、CPT-llとCelecoxibとの併用・連日投与では3系統全てでCPT-ll単剤をはるかにしのぐ相乗的な腫瘍増殖阻害効果を示した。ことに高度に多剤耐性の神経芽腫移植腫瘍1系統では、併用投与終了後も腫瘍は縮小し続け、腫瘍倍加時間はCPT-ll単剤の揚合の約4倍に延び、治療終了80日後でも再増殖を認めない例もあった。免疫組織学的解析およびタンパク発現解析の結果、CPT-ll単剤の場合に比べてCPT-llとCelecoxibとの併用投与で腫瘍細胞の更なる増殖抑制とアポトーシス誘導の増強が引き起こされることが確かめられた。併用による抗腫瘍作用の増強は必ずしも腫瘍のCOX-2発現レベルとは関連していなかった。実験を通じて深刻な副作用は認められず、マウスの死亡も全くなかった。以上から、低用量Celecoxibは低用量CPT-llの頻回投与による抗腫瘍作用を相乗的に増強する非常に有望なmodulatorであることが明らかとなった。

報告書

(2件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] Vascular endotherial growth factor expression is dlosely related to irinotecan-mediated inhibition of tumor growth and angiogenesis in neuroblastoma xenografts.2008

    • 著者名/発表者名
      Setsuko Kaneko, Makiko Ishibashi, Michio Kaneko
    • 雑誌名

      Cancer Science 99

      ページ: 1209-1217

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Vascular Endothelial Growth Factor Expression is Closely Related to Irinotecan-mediated Inhibition of Tumor Growth and Angiogenesis in Neuroblastoma Xenografts2008

    • 著者名/発表者名
      Setsuko Kaneko
    • 雑誌名

      Cancer Science 99(in press)

    • NAID

      10024007551

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ヒト神経芽腫移植ヌードマウス腫瘍に対する低用量CPT-llおよびcelecoxibの併用投与による抗腫瘍作用増強2008

    • 著者名/発表者名
      鈴木健之、金子節子、金子道夫
    • 学会等名
      第24回日本小児がん学会
    • 発表場所
      千葉県幕張メッセ国際会議場
    • 年月日
      2008-11-16
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ヒト神経芽腫移植ヌードマウス腫瘍に対する低用量CPT-llおよびCOX-2阻害剤celecoxibの頻回併用投与による抗腫瘍作用増強2008

    • 著者名/発表者名
      金子節子、鈴木健之、金子道夫
    • 学会等名
      第45回日本小児外科学会学術集会
    • 発表場所
      茨城県つくば国際会議場
    • 年月日
      2008-05-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ヒト神経芽腫移植ヌードマウス腫瘍に対するセレン化合物Se-(Methyl)selenocysteineのCPT-11作用増強効果2007

    • 著者名/発表者名
      金子節子
    • 学会等名
      第23回日本小児がん学会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2007-12-16
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 小児横紋筋肉腫に対するIrinotecan及びCyclophosphamideの効果的投与法2007

    • 著者名/発表者名
      村田 逸
    • 学会等名
      第23回日本小児がん学会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2007-12-15
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Modulation of the Therapeutic Efficacy of Irinotecan by Se-(Methyl)selenocysteine against Human Neuroblastoma Xenograft2007

    • 著者名/発表者名
      Michio Kaneko
    • 学会等名
      The 39th Annual Congress of International Society of Paediatric Oncology
    • 発表場所
      Mumbai、 India
    • 年月日
      2007-11-03
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Modulation of the Therapeutic Efficacy of Irinotecan by Se-(Methyl)selenocysteine against Human Neuroblastoma Xenograft2007

    • 著者名/発表者名
      Michio Kaneko
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-04
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ヒト神経芽腫移植ヌードマウス腫瘍に対するセレン化合物Se-(Methyl)seleno cysteineのCPT-11作用増強効果2007

    • 著者名/発表者名
      金子節子
    • 学会等名
      第44回日本小児外科学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-06-02
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2007-04-01   更新日: 2016-04-21  

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