破骨細胞のRANKオルタネイティブ・シグナル伝達を修飾するペプチドの創成

• 研究課題/領域番号: 19659486
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大谷 啓一 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10126211)
• 研究分担者: 青木 和広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (40272603)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2008年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2007年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: RANK / 破骨細胞 / NF-kB / Aly / Alyマウス / 大理石骨病 / NF-kB inducing kinase / 炎症性骨吸収治療薬

研究概要

炎症と骨吸収を抑制する効果を持つ薬物、すなわち炎症性骨吸収治療薬が開発を目的として以下の研究を行った。RANK/RANKL情報伝達システムは破骨細胞増殖・分化機構のキーファクターであるがRANK/RANKL情報伝達経路において、従来のNF-kB1(p50/p65)が核移行する古典的シグナル伝達経路以外にNF-kB2(P100/P52)/RelB複合体が転写活性を担う非古典的(オルタネイティブ)シグナル伝達経路が破骨細胞に存在することが明らかとなった。そこでNF-kB inducing kinase(NIK)に突然変異を起こしたAly/Alyマウスを用いてフェノタイプ解析を行ったところ、Aly/Alyマウスでは骨量の増加が認められ軽度の大理石骨病様の病態を示した。破骨細胞数の減少も認められ、NIKの異常が骨吸収抑制を引き起こすことが確認された。さらに骨吸収活性に関連するまた機能タンパク群(CathepsinK,RANK, ACPsae,MMP-9,CTR)メッセージの低下や、RelB, P52の核内移行が減少していることを確認した。さらにAly/AlyマウスにLPSを投与して炎症性骨吸収を惹起させたところ、野生型マウスに比較して骨吸収活性の低下が認められたことから炎症による骨吸収の増強が抑制されることを認めた。またin vitroの破骨細胞形成においてNIKを阻害する薬物を用いて検討を行ったところ、破骨細胞様細胞の減少と骨吸収窩形成能力が減退していた。以上の結果により、によりNIK-NF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路が、古典的シグナル伝達経路同様に破骨細胞形成あるいは骨吸収能力に重要であることが示唆された。このことからNF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路を新規薬物標的とした炎症性骨吸収治療薬開発の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of the classical NF-kB pathway prevents OS teoclast bone-resorb ing activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Shimokawa H. Jimi E, Aoki K, Ohya K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 27(2) ページ: 13-139
• [雑誌論文] Cathepsin K-Dependent Toll-Like Receptor 9 Signaling Revealed in Experimental Arthri tis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Hirai T, KunigamiT, Kamano S, Gober H-J, Okamoto K, Nishikawa K, Latz E, Golenbock D. T, Aoki K, OhyaK, Imai Y, Morishita Y, Miyazono K, Kato S, Saftig P, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Science Vol. 319 ページ: 624-627
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced bone resorption is increased in TNFtype 2 receptor-deficient mice in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mian MD, Saito H, Alles N, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab Vol. 26 ページ: 469-477
  • NAID: 10024459458
• [雑誌論文] A tumor necrosis factor receptor loop peptide mimic inhibitsbone destruction to the same extent as anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody in murine collagen-induced arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Kojima T, Takahashi M, Horne WC, Baron R, Amagasa T, Ohya K, Aoki K.
  • 雑誌名: Arthritis and rheumatism 56 ページ: 1164-1174
• [学会発表] The control release of TNF-α is necessary to mimic the LPS-induced bone resorption on calvaria. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian H, Alles N, Shimokawa H, MoriiotoN, Akiyoshi K, Ohya K.
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会.
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] NIK MUTATION IN ALY/ALY MICE CAUSES OSTEOPETROSIS AND REDUCE RANKL INDUCED OSTEOCLASTOGENESIS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Mian MD, Yasuda H, Jimi E, Shimokawa H, Aoki R, Ohya K.
  • 学会等名: 2nd International Conference on Osteoimmunology : Interactions of the Immune and Skeletal Systems
  • 発表場所: Rhodes (Greece)
• [学会発表] LPS投与による抜歯後骨新生の抑制はTNF-α依存的である (2008)
  • 著者名/発表者名: 友松伸允, 青木和広, Mian MD, 下川仁彌太, 天笠光雄, 大谷啓一
  • 学会等名: 第28回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] LPS-induced Inhibition of Osteogenesis is TNF-a Dependent. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomoiatsu N, Aoki K, Hussain MA, Alles N, Shimokawa H. Amagasa T, Ohya K.
  • 学会等名: 30^<th> ASBMR Annual Meeting
  • 発表場所: Montreal
• [学会発表] 破骨細胞機能抑制ペプチドによる臨床応用の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青木和広, Alles N, Soysa N, 自見英治郎, 下川仁彌太, 大谷啓一
  • 学会等名: 第50回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] TNF-α-induced bone resorption model using CHP nanogel in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian A. H, Alles N, Shimoda A, Morimoto N, Akiyoshi R, Ohya K
  • 学会等名: Japanese Association for Dental Research 56th Annual Meeting
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Drug development for inflammatory bone disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Ohya K.
  • 学会等名: The 81th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society(第81回日本薬理学会年会).
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Ohya K. Non-canonical NF-κβ pathway regulates osteoclast formation and function. (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Shimokawa H, Jimi E.
  • 学会等名: The 81th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society(第81回日本薬理学会年会).
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Canonical NF-κβ pathway mediates osteoclast boneresorption activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, 青木和広, 自見英治郎, 大谷啓一.
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会学術集会25th Annual Meeting of the Japanese Society for Bone and Mineral Research.
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 骨の最新情報-骨疾患治療薬の現状と未来. (2007)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一.
  • 学会等名: The 10th Special Meeting of Innovational Advanced Implant Association.
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Canonical NF-κβ Pathway Mediates Osteoclast Bone Resorption Activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Jimi E, Ohya K.
  • 学会等名: ASBMR 29th Annual Meeting・
  • 発表場所: Honolulu
• [学会発表] Defective NIK Causes Impaired Osteoclastogenesis and Mild Osteopetrosis in Mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Shimokawa H, Jimi E, Ohya K.
  • 学会等名: The 55th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research.
  • 発表場所: 横浜
• [図書] ビスフォスフォネート製剤の現状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一
  • 出版者: DENTAL DIAMOND Vol. 33 (475)
• [図書] ビスフォスフォネート系薬剤との正しい付き合い方 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一, 新井豊, 斎藤健一
  • 出版者: DENTAL DIAMOND Vol. 33 (475)
• [図書] 腫瘍壊死因子中和療法の新しい展開-WP9QYペプチドによる治療の可能性-.日本歯科評論(The Nippon Dental Review)Vol.67(7) (2007)
  • 著者名/発表者名: 青木和広, 大谷啓一.
  • 出版者: 株式会社ヒョーロン・パブリッシャーズ