アルツハイマー病の次世代型画像診断手法の開発

• 研究課題/領域番号: 19689002
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 山田 健一 九州大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (60346806)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 24,570千円 (直接経費: 18,900千円、間接経費: 5,670千円); 2009年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2008年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2007年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
• キーワード: アミロイド / フリーラジカル / 磁気共鳴 / ニトロキシルラジカル

研究概要

アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患であり、認知障害などを引き起こす。その原因の一つとして、アミロイドβ(Aβ)の過剰蓄積による神経細胞死が考えられている。しかしながら、生体内での毒性発現メカニズムは未だ明確でない。そこで、本研究では新たなAβ結合ニトロキシルラジカルを開発し、Aβ凝集塊の検出とその凝集過程の解析を行うことを目的とした。Aβ結合ニトロキシルラジカルは、6-methoxybenzothiazoleanilineから合成した。蛍光とESR解析の結果、合成した化合物は、Aβに結合することがわかった。また、ESRスペクトル変化から、その凝集過程を解析することに成功した。さらに、このAβ認識ニトロキシルラジカルは、抗酸化効果を有することを示した。以上の知見は、新規ニトロキシルラジカルが、Aβを認識し、ESRを用いて凝集過程を評価できる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Effective 2, 6-substitution of piperidine nitroxyl radical by carbonyl compound. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai, K., Yamada, K., Yamasaki, T., Kinoshita, Y., Mito, F., Utsumi, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron 66 ページ: 2311-2315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic nuclear polarization studies of redox-sensitive nitroxyl spin probes in liposomal solution. (2010)
  • 著者名/発表者名: Benial, AM., Utsumi, H., Ichikawa, K., Murugesan, R., Yamada, K., Kinoshita, Y., Naganuma, T., Kato, M.
  • 雑誌名: J. Magn. Reson. 204(1) ページ: 131-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of reactive oxygen species associated with the degeneration of dopaminergic neurons during dopamine metabolism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamato M, Kudo W, Shiba T, Yamada KI, Watanabe T, Utsumi H.
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 44(3) ページ: 249-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective 2,6-substitution of nitroxyl radical by carbonyl compound (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, et al.
  • 雑誌名: Tetrahedon 66 ページ: 2311-2315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic nuclear polarization studies of redox-sensitive nitroxyl spin probes in liposomal solution (2010)
  • 著者名/発表者名: Benial AM, et al.
  • 雑誌名: J Magn Reson 204 ページ: 131-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive assessment of the brain redox status after transient middle cerebral artery occlusion using Overhauser-enhanced magnetic resonance imaging. (2009)
  • 著者名/発表者名: amato, M., Shiba, T., Yamada, K,, Watanabe, T., Utsumi, H
  • 雑誌名: J. Cereb. Blood Flow Metab. 29(10) ページ: 1655-1664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel nitroxyl radicals for controlling reactivity with ascorbic acid. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, Y., Yamada, K., Yamasaki, T., Sadasue, H., Sakai, K., Utsumi, H.
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 43 ページ: 565-571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Separable detection of lipophilic- and hydrophilicphase free radicals from the ESR spectrum of nitroxyl radical in transient MCAO mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamato, M., Shiba, T., Yamada, K., Watanabe, T., Utsumi, H.
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 43 ページ: 844-851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive assessment of the brain redox status after transient middle cerebral artery occlusion using Overhauser-enhanced magnetic resonance imaging (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamato M, et al.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 29 ページ: 1655-1664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of reactive oxygen species associated with the degeneration of dopaminergic neurons during dopamine metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamato M, et al.
  • 雑誌名: Free Radic Res 44 ページ: 1249-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel nitroxyl radicals for controlling reactivity with ascorhic acid (2009)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Y, et.al.
  • 雑誌名: Free Radic Res (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of nitroxyl radicals for Overhauser-enhanced magnetic resonance imaging. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada, K., Kinoshita, Y., Yamasaki, T., Sadasue, H., Mito, F., Nagai, M., Matsumoto, S., Aso, M., Suemune, H., Sakai, K., Utsumi, H
  • 雑誌名: Arch. Pharm. 341 ページ: 548-553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation of TEMPOL-hydroxylamine during reaction between TEMPOL and hydroxyl radical: HPLC/ECD study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo, W., Yamato, M., Yamada, K., Kinoshita, Y., Shiba, T., Watanabe, T., Utsumi, H.
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 42 ページ: 505-512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of nitroxyl spin probes in mouse brain by X-band ESR with microdialysis technique (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiba, T., Yamato, M., Kudou, W., Ichikawa, K., Yamada, K., Watanabe, T., Utsumi, H.
  • 雑誌名: J. Pharm. Sci. 97 ページ: 4101-4107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of nitroxyl radicals for Overhauser-enhanced magnetic resonance imaging (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, et.al.
  • 雑誌名: Arch Pharm (Weinheim) 341 ページ: 548-553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation of TEMPOL-hydroxylamine during reaction between TEMPOL and hydroxyl radical : HPLC/ECD study (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo W, et.al.
  • 雑誌名: Free Radic Res 42 ページ: 505-512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of nitroxyl spin probes in mouse brain by X-band ESR with microdialysis technique (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiba, T, et. al.
  • 雑誌名: J Pharm Sci (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] Synthesis of 2, 6-disubstituted and 15N-labeled TEMPO Derivatives. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada, K., Sakai, K., Utsumi, H
  • 学会等名: EPR2008: A Joint Conference of 13th In Vivo EPR Spectroscopy and Imaging 10th International EPR Spin Trapping/Spin Labeling.
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] Stability Evaluation for 2, 6-substituted TEMPO Derivatives in the Reduction Process. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, Y., Yamada, K., Sadasue, H., Yamasaki, T., Sakai, K., Utsumi, H.
  • 学会等名: SPIN 2008: 5th International Conference on Nitroxide Radicals.
  • 発表場所: Ancona, Italy
• [学会発表] 生体内フリーラジカル反応の可視化に向けた新規ニトロキシルラジカルの開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山田健一
  • 学会等名: 第61日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] オーバーハウザー効果mr iを用いた生体内レドックス変動の画像解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山田健一
  • 学会等名: ナノictシンポジウム、nano tech 2008
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Synthesis and Evaluation of Novel Nitroxyl Radicals binding to amyloid beta protein. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadasue, H., Yamasaki, T., Yamada, K., Sakai, K., Utsumi, H
  • 学会等名: The 4th JSPS core-to core Program Seminar International In Vivo Redox Symposium.
  • 発表場所: Shizuoka.
• [学会発表] オーバーハウザー効果MRIによる生体内レドックスの可視化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山田健一
  • 学会等名: 第7回日本抗加齢医学会総会、「先端技術を応用した活性酸素研究の現状と将来」シンポジスト
  • 発表場所: 京都
• [産業財産権] ニトロキシルラジカルの合成法 (2008)
  • 発明者名: 内英雄、酒井淨、山田健一
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 出願年月日: 2008-01-30
• [産業財産権] ニトロキシルラジカルの合成法 (2008)
  • 発明者名: 内海英雄、酒井浄、山田健一
  • 権利者名: 内海英雄、酒井浄、山田健一
  • 出願年月日: 2008-01-30
  • 外国