正常並びに病態時における小腸及び腎薬物トランスポータの転写制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19689013
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 寺田 智祐 京都大学, 医学研究科, 副薬剤部長 (10324641)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円); 2009年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2008年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2007年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: 薬物トランスポータ / 転写制御 / 小腸 / 腎臓 / 生活習慣病 / プロモーター解析 / シスエレメント / トランス因子 / 腎臟

研究概要

腎臓に発現する有機アニオントランスポータ1(OAT1)をはじめとする3種類の薬物トランスポータの基礎転写機構を明らかにした。胆汁うっ滞に腎OAT3の発現が上昇し、胆汁酸の尿中排泄を媒介していることを見出した。H^+/有機カチオンアンチポータ(MATE1)のプロモーター領域に、転写活性に影響を及ぼす遺伝子多型の存在することを発見した。また、Mate1の遺伝子欠損動物を新たに作成し、MATE1の腎排泄における役割をin vivoで実証した。さらに、MATEのヘテロ型の変異は、糖尿病患者におけるメトホルミンのクリアランスに影響を与えないことを実証した。これらの情報は、薬物トランスポータの病態生理学的意義や個別化薬物療法への応用を考える上で、有用な基礎的知見になりうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Heterozygous variants of multidrug and toxin extrusions (MATE1 and MATE2-K) have little influence on the disposition of metformin in diabetic patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyama, K., Yonezawa, A., Tsuda, M., Masuda, S., Yano, I., Terada, T., Osawa, R., Katsura, T., Hosokawa, M., Fujimoto, S., Inagaki, N., Inui, K.
  • 雑誌名: Pharmacogent.Gemonics 20(2) ページ: 135-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous variants of multidrug and toxin extrusions (MATE1 and MATE2-K) have little influence on the disposition of metformin in diabetic patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyama, K., Yonezawa, A., Tsuda, M., Masuda, S., Yano, I., Terada, T., Osawa, R., Katsura, T., Hosokawa, M., Fujimoto, S., Inagaki, N., Inui, K.
  • 雑誌名: Pharmacogent. Gemonics 20(2) ページ: 135-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous variants of multidrug and toxin extrusions (MATE1 and MATE2-K) have little influence on the disposition of metformin in diabetic patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyama K, et al.
  • 雑誌名: Pharmacogent.Gemonics 20 ページ: 135-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human organic anion transporter hOAT4 is a transporter of perfluorooctanoic acid. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koizumi, A., Terada, T., Harada, K., Nakagawa, H., Inoue, K., Inui, K., Hitomi, T.
  • 雑誌名: Basic Clin.Pharmacol.Toxicol. 105(2) ページ: 136-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of regulatory polymorphisms in organic anion transporter genes in the human liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki, M., Terada, T., Ogasawara, K., Katsura, T., Hatano, E., Ikai, I., Inui, K.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 19(8) ページ: 647-656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the multidrug and toxin extrusion 1 (Mate1) gene in mice reduces renal secretion of metformin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, M., Terada, T., Mizuno, T., Katsura, T., Simakura, J.and Inui, K.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol.(Accelerated Communication) 75(6) ページ: 1280-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of human multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) in the drug interaction between cimetidine and metin renal epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, M., Terada, T., Ueba, M., Sato, T., Masuda, S., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 329(1) ページ: 185-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] UGT1A1*6 polymorphism is most predictive of severe neutropenia induced by irinotecan in Japanese cancer patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Onoue, M., Terada, T., Kobayashi, M., Katsura, T., Matsumoto, S., Yanagihara, K., Nishimura, T., Kanai, M., Teramukai, S., Shimizu, A., Fukushima, M., Inui, K.
  • 雑誌名: Int.J.Clin.Oncol. 14(2) ページ: 136-142
  • NAID: 10025147852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of multidrug and toxin extrusion (MATE1 and MATE2-K) variants with complete loss of transport activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara, M., Terada, T., Ogasawara, K., Iwano, J., Katsura, T., Fukatsu, A., Doi, T., Inui, K.
  • 雑誌名: J.Hum.Genet. 54(1) ページ: 40-46
  • NAID: 10030728868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the multidrug and toxin extrusion 1 (Mate1) gene in mice reduces renal secretion of metformin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, M., Terada, T., Mizuno, T., Katsura, T., Simakura, J., Inui, K.
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol. 75(6)(Accelerated Communication) ページ: 1280-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of human multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) in the drug interaction between cimetidine and metformin in renal epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 329 ページ: 185-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the multidrug and toxin extrusion 1 (Matel) gene in mice reducesrenal secretion of metformin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, et al.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 75 ページ: 1280-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of multidrug and toxin extrusion (MATE1 and MATE2-K) variants with complete loss of transport activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara M, et al
  • 雑誌名: J.Hum.Genet. 295(6) ページ: 136-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of zinc on the absorption of b-lactam antibiotic ceftibuten via the peptide transporters in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamura, M., Terada, T., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 23(6) ページ: 464-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of basal core promoter activity of human organic cation transporter 1 (OCT1/SLC22A1). (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara, M., Terada, T., Asaka, J., Aoki, M., Katsura, T., Ikai, I., Inui, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol. 295(6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of OCT3/SLC22A3, organic cation transporter 3, expression for the cytotoxic effect of oxaliplatin in colorectal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoo, S., Masuda, S., Yonezawa, A., Terada, T., Katsura, T.< Inui, K.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 36(11) ページ: 2299-2306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism governing the diurnal rhythm of intestinal H^+/peptide cotransporter 1 (PEPT1). (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito, H., Terada, T., Shimakura, J., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol. 295(2)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adaptive responses of renal organic anion transporter 3 (OAT3) during cholestasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chen, J., Terada, T., Ogasawara, K., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Renal Physiol. 295(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoki, M., Terada, T., Kajiwara, M., Ogasawara, K., Ikai, I., Ogawa, O., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Renal Physiol. 295(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of regulatory polymorphisms in organic ion transporter genes (SLC22A) in the kidney. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara, K., Terada, T., Motohashi, H., Asaka, J., Aoki, M., Katsura, T., Kamba, T., Ogawa, O., Inui, K.
  • 雑誌名: J.Hum.Genet. 53(7) ページ: 607-614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered pharmacokinetics of cationic drugs caused by down-regulation of renal rOCT2 (Slc22a2) and rMATE1 (Slc47a1) in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, T., Morisaki, T., Sugimoto, W., Yokoo, K., Sato, D., Nonoguchi, H., Tomita, K., Terada, T., Inui, K., Hamada, A., Saito, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 36(4) ページ: 649-654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of organic anion transporters in the renal excretion of perfluorooctanoic acid. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, H., Hirata, T., Terada, T., Jutabha, P., Miura, D., Harada, K., Inoue, K., Anzai, N., Endou, H., Inui, K., Kanai, Y., Koizumi, A.
  • 雑誌名: Basic Clin.Pharmacol.Toxicol. 103(1) ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological and pharmacokinetic roles of H^+/organic cation antiporters (MATE/SLC47A).Biochem. (2008)
  • 著者名/発表者名: Terada, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Pharmacol. 75(9)(REVIEW) ページ: 1689-1696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoki, M., Terada, T., Kajiwara, M., Ogasawara, K., Ikai, I., Ogawa, O., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Renal Physiol. 295(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism governing the diurnal rhythm of intestinal H+/peptide cotransporter 1 (PEPT1). (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito, H., Terada, T., Shimakura, J., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295(2)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism governing the diurnal rhythm of intestinal H^+/peptide cotransporter 1 (PEPT1). (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito H, et al
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol. 295(2)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of basal core promoter activity of human organic cation trans porter 1 (OCT1/SLC22A1). (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara M, et al
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol. 295(6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney-specific expression of human organic cation transporter2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, et al
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Renal Physiol. 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adaptive responses of renal organic anion transporter 3 (OAT3) during cholestasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Chen J, et al
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Renal Physiol. 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of Sp1 in gene expression of human and rat H^+/organic cation antiporters (MATE1). (2007)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara, M., Terada, T., Asaka, J., Ogasawara, K., Katsura, T.Ogawa, O., Fukatsu, A., Doi, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Renal Physiol. 293(5)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor-4a regulates the human organic anion transporter 1 gene in the kidney. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara, K., Terada, T., Asaka, J., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Renal Physiol. 292(6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of essential histidine and cysteine residues of H^+/organic cation antiporter, Multidrug and Toxin Extrusion (MATE). (2007)
  • 著者名/発表者名: Asaka, J., Terada, T., Tsuda, M., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 71(6) ページ: 1487-1493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the basal promoter element of human organic cation transporter 2 (hOCT2) gene. (2007)
  • 著者名/発表者名: Asaka, J., Terada, T., Ogasawara, K., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 321(2) ページ: 684-689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oppositely-directed H+ gradient functions as a driving force of rat H+/organic cation antiporter. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, M., Terada, T., Asaka, J., Ueba, M., Katsura, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Renal Physiol. 292(2)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression and regulation of drug transporters in the intestine and kidney. (2007)
  • 著者名/発表者名: Terada, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol. 73(3)(REVIEW) ページ: 440-449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression and regulation of drug transporters in the intestine and kidney. (2007)
  • 著者名/発表者名: Terada, T., Inui, K.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 73(3) ページ: 440-449
  • 査読あり
• [学会発表] 質の高いがん専門薬剤師の育成に向けて-京大病院での取り組み (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 学会等名: 第19回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 長崎市
  • 年月日: 2009-10-25
• [学会発表] 質の高いがん専門薬剤師の育成に向けてー京大病院での取り組み (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 学会等名: 第19回日本医療薬学会年会、長崎市
  • 年月日: 2009-10-25
• [学会発表] 薬剤業務としてのUGT1A1遺伝子解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会関東ブロック第39回学術大会
  • 発表場所: 長野市
  • 年月日: 2009-08-30
• [学会発表] 薬剤業務としてのUGT1A1遺伝子多型解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会関東ブロック第39回学術大会
  • 発表場所: 長野県県民文化会館
  • 年月日: 2009-08-30
• [学会発表] 薬物トランスポータの遺伝子発現制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-11-27
• [学会発表] 薬物トランスポータの遺伝子発現制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 熊本市民会館
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] Pathophysiological roles of renal organic anion transporter 3 (OAT3) in the cholestasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Terada T, et al.
  • 学会等名: 2nd Asian Pacific Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Fudan University,上海
  • 年月日: 2008-05-13
• [学会発表] Pathophysiological roles of renal organic anion transporter 3 (Oat3) in the cholestasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Terada, T., Chen, J., Ogasawara, K., Katsura, T., Inui, K.
  • 学会等名: 2nd Asian Pacific Regional ISSX meeting
  • 発表場所: 上海
• [学会発表] 小腸及び腎薬物トランスポータの基礎と臨床 (2007)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 学会等名: 第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2007-12-16
• [学会発表] 小腸及び腎薬物トランスポータの基礎と臨床 (2007)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾 賢一
  • 学会等名: 第一回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念館
  • 年月日: 2007-12-16
• [図書] SLC15A1薬物トランスポータ活用ライブラリー(乾賢一編集) (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐
  • 出版者: 羊土社
• [図書] SLC15A2薬物トランスポータ活用ライブラリー(乾賢一編集) (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 薬物トランスポータ活用ライブラリー(乾賢一編集, SLC15A1.) (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 薬物トランスポータ活用ライブラリー(乾賢一編集, SLC15A2.) (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 薬物トランスポータ活用ライブラリー (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 羊土社
• [図書] H^+/有機カチオンアンチポータ(MATE/SLC47A).AnnualReview腎臓2008(御手洗哲也、東原英二、秋澤忠男、五十嵐隆、金井好克編) (2008)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Impact of drug transport proteins.(In Drug Absorption Studies-In Situ, In Vitro and In Silico Models, ed.)(C.Ehrhardt and K.Kim) (2008)
  • 著者名/発表者名: Terada, T., Inui, K.
  • 出版者: Springer, New York
• [図書] Annual Review腎臓2008(御手洗哲也、東原英二、秋澤忠男、五十嵐隆、金井好克編, H+/有機カチオンアンチポータ( MATE/SLC47A )) (2008)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐、乾賢一
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Drug Absorption Studies - In Situ, In Vitro and In Silico Models(ed. by C. Ehrhardt and K. Kim, Impact of drug transport proteins.) (2008)
  • 著者名/発表者名: Terada, T., Inui, K.
  • 出版者: Springer
• [図書] Impact of drug transport proteins. In Drug Absorption Studies - In Situ, In Vitro and In Silico Models (2008)
  • 著者名/発表者名: Terada T, Inui K
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer
• [図書] ペプチドトランスポータを介した薬物吸収の改善(薬剤師が変える薬物治療2,乾賢一監修編著) (2007)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐
  • 出版者: 京都大学医学部附属病院薬剤部
• [図書] 薬剤師が変える薬物治療2(乾賢一監修, 京都大学医学部附属病院薬剤部編著, ペプチドトランスポータを介した薬物吸収の改善.) (2007)
  • 著者名/発表者名: 寺田智祐
  • 出版者: じほう